時值盛夏，新冠依然不退，環境錯綜複雜，各種時事籠住了世界本來的樣貌，亦遮住了人們的視線......
世界經濟在停滯，但抗癌道路永遠向前。已經過去的5月，FDA新藥審批速度依舊給力，陸續批准了7個抗癌療法，實屬罕見。
本期，咚咚將這7種抗癌療法一一梳理，以饗讀者
卡馬替尼：首個FDA批准的MET抑制劑
科學家在很早之前就發現MET ex14 跳躍突變是肺癌的一個可藥靶點，但限於藥物研發進度，一直用ALK抑制劑克唑替尼來救急。MET抑制劑研發蟄伏多年後，今年終於有多項數據和新藥物問世，正式打開了MET靶點的肺癌甚至是全癌種領域的臨床應用。
2020年5月6日，FDA加速批准MET抑制劑卡馬替尼上市，用於一線及先前接受過治療局部晚期或轉移性MET ex14 跳躍突變的NSCLC患者。這是FDA批准的首個用於治療NSCLC患者特異性MET ex14 跳躍突變的MET抑制劑。
此項獲批是基於一項II期臨床GEOMETRYmono-1。研究入組了97名（28名初治， 69位經治）帶有ex14 跳躍突變的NSCLC患者。
結果顯示：在28例初治患者中，ORR為68%，其中4%為完全緩解，緩解持續時間（DOR）為12.6個月；在69例經治患者中，ORR為41%，DOR為9.7個月。
LOXO-292：首個RET特異靶向新藥上市
與MET靶點一樣，RET突變和癌症發生的關係早已清楚，但開發RET高特異性的靶向藥技術難度很大，進展緩慢。長期以來，市面上都缺乏特異性的RET靶向藥。攜帶RET突變的患者還是主要靠化療或者多靶點的靶向藥，不僅療效欠佳，而且副作用較大。
2020年5月8日，FDA加速批准RET特異性抑制劑LOXO-292（selpercatinib）上市，用於治療RET基因突變或融合的NSCLC、甲狀腺髓樣癌（MTC）和其它類型甲狀腺癌的患者。值得一提的是，這是FDA批准的首個特異性的RET抑制劑。
FDA對LOXO-292的批准基於一項涉及三種類型腫瘤的患者的臨床試驗LIBRETTO-001的結果，具體數據如下圖所示：
阿替利珠單抗單藥一線治療NSCLC：PD-L1單藥方案首次在肺癌獲批
肺癌一線治療一直是「兵家必爭之地」，各免疫藥都摩拳擦掌，躍躍欲試。在阿替利珠單抗獲批之前，已有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、雙免疫療法與各種組合療法，讓人眼花繚亂。但一直沒有PD-L1單藥方案。
2020年5月18日，美國FDA批准阿替利珠單抗擴展適應症，單藥一線治療PD-L1高表達的、EGFR/ALK突變陰性的NSCLC患者。這是阿替利珠單抗在NSCLC領域獲得的第四個適應症，也是首個肺癌PD-L1單藥方案。
這次獲批是基於多中心、隨機、開放標籤的臨床試驗IMpower110的結果。研究募了572名NSCLC患者，並將其按照1：1隨機分配為A、B兩組。其中，A組為阿替利珠單抗實驗組，B組為對照組（化療組）。
結果顯示：相比於化療，接受阿替利珠單抗治療的高PD-L1表達患者的總生存期（OS）得到了顯著改善，阿替利珠單抗組患者的中位OS為20.2個月，含鉑化療組為13.1個月。中位無進展生存期（PFS）在阿替利珠單抗組為8.1個月，而含鉑化療組為5.0個月。
雙免疫療法兩度獲批肺癌一線治療：去化療還是弱化療，因人而異
上個月，美國FDA一口氣批准了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的兩種雙免疫療法，用於晚期非小細胞肺癌的一線治療，堪稱雙免疫療法的進擊！
2020年5月16日，美國FDA批准納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於PD-L1≥1%的NSCLC患者一線治療。這是全球首個肺癌一線治療的雙免疫療法。
此項獲批是基於代號為CheckMate-227的大型對照III期臨床試驗。
結果顯示：在中位隨訪時間超過3年的情況下，雙免疫一線治療能使PD-L1≥1%的轉移性NSCLC患者持續獲益。在該治療群體中，接受雙免疫治療的患者3年OS率為33%，顯著高於化療組的22%。
2020年5月27日，FDA批准納武利尤單抗聯合伊匹木單抗及兩個周期的含鉑雙藥化療方案，用於EGFR/ALK陰性的NSCLC患者的一線治療。並且該療法不受PD-L1表達的限制，所有鱗癌及非鱗癌患者均適用。
此次雙免疫療法及兩個周期的含鉑雙藥化療方案的獲批是基於Ⅲ期CheckMate-9LA研究結果。
結果顯示：同化療相比，雙免疫+兩周期化療方案顯著提高了患者的中位生存期（15.6個月 vs 10.9個月）。而且無論PD-L1是陰性還是陽性，無論是鱗癌還是非鱗癌，都可以從中獲益。
雙免疫組合的兩種使用方式的獲批，為晚期肺癌患者帶來了一種新的治療選擇，避免持續化療，為「去化療」和「弱化療」提供了新的思路，顛覆了腫瘤免疫治療的既有理念。
Brigatinib一線治療ALK陽性NSCLC：對腦轉移患者的療效顯著
攜帶ALK突變的NSCLC患者，可用的靶向藥眾多，療效一個個都比較出眾，在真實世界中，大量患者可活過8年以上，從這個意義上來說，ALK突變的NSCLC患者是幸運的。更重要的是，ALK抑制劑的研發還在繼續向前。
2020年5月23日，FDA批准Brigatinib用於治療ALK陽性的NSCLC患者的一線治療。值得一提的是，2017年4月FDA已經批准其二線治療ALK陽性NSCLC，所以Brigatinib的適應症目前是用於治療ALK陽性的轉移性NSCLC患者。
此次批准主要基於一項名為ALTA-1L的III期研究的結果。研究納入275例之前未接受過ALK抑制劑的ALK陽性的NSCLC患者，隨機1:1分配入組，頭對頭對比布加替尼與克唑替尼的療效和安全性。
結果顯示：相比克唑替尼，Brigatinib能夠顯著延長PFS，中位PFS為29.4個月 vs 9.2個月。在腦轉移療人群中，Brigatinib對腦轉移患者的療效顯著優於克唑替尼。Brigatinib組確認的顱內客觀緩解率（ORR）為78%，也顯著優於克唑替尼組的26%。Brigatinib相比克唑替尼可使基線時腦轉移患者的顱內進展或死亡風險降低76％。
雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼一線治療NSCLC：首個抗VEGFR/EGFR-TKI聯合方案
目前， EGFR突變轉移性非小細胞肺癌一線標準方案頗多，有奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等。在真實世界中，有不少患者私自嘗試抗血管抑制劑（抗VEGFR）與抗EGFR聯合治療，目的是為了延緩耐藥，提升療效。但效果究竟如何，美國FDA給出了答案。
2020年5月29日， FDA批准雷莫蘆單抗與厄洛替尼聯合用於EGFR第19外顯子缺失突變（19del）及第21外顯子L858R突變mNSCLC的一線治療。
該項批準是基於RELAY III期試驗的結果。RELAY試驗是一項國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗。
實驗招募了449例未經治療的EGFR第19外顯子缺失突變（19del）及第21外顯子L858R突變的轉移性NSCLC患者。患者按照1:1隨機分配，試驗組（N=224）為雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼治療組，對照組（N=225）為安慰劑聯合厄洛替尼治療組。
結果顯示：相比於安慰劑聯合厄洛替組，雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼組的中位PFS有顯著提高，為19.4個月 vs 12.4個月，疾病進展風險下降41%，緩解持續時間（DoR）也有明顯提高，18.0個月 vs 11.1個月。
不過，雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼治療比安慰劑聯合厄洛替尼治療的不良反應發生率要高（≥22%vs ≥2%）。聯合治療的有效率也沒有太大提高（76% vs 75%），OS數據也未成熟。
患者需要與臨床醫生要充分考慮該方案的利弊，當然，選擇變多了，是好事一件。
阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗：FDA批准首個肝細胞癌一線免疫療法
之前，在肝癌免疫治療領域，有納武利尤單抗單藥或與伊匹木單抗聯合、帕博利珠單抗，卡瑞利珠單抗，各免疫治療藥物「神仙打架」，好不熱鬧。不過，它們都是晚期肝癌二線或二線及以上的免疫療法，一線位置一直空缺。
2020年5月29日，FDA批准了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗用於既往未接受過系統治療的不可切除或轉移的肝細胞癌（HCC）患者，成為了首個也是目前唯一一個用於肝細胞癌一線治療的免疫療法。
本次阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗獲批的主要依據是全球多中心III期臨床試驗IMbrave150的研究結果。
研究招募了501名未接受過系統性治療的無法切除的局部晚期或轉移性肝細胞肝癌患者，按2:1隨機分配進入試驗組和對照組，試驗組接受阿替利珠單抗與貝伐珠單抗單抗聯合治療，對照組接受索拉非尼治療。
結果顯示：阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療組的患者中位OS尚未達到，索拉非尼治療組的患者中位OS為13.2個月，聯合治療組患者的死亡風險降低42%。聯合組的患者中位PFS為6.8個月，索拉非尼治療組的患者中位PFS為4.3個月，疾病進展風險降低41%。
參考文獻：
[1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer
[2]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion
[3]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-first-line-treatment-metastatic-nsclc-high-pd-l1-expression.
[4]. Nivolumab plus ipilimumab in advancednon–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
[5]. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versusplatinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advancednon-small cell lung cancer (aNSCLC): 3-year update from CheckMate 227 Part 1[abstract]. In: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting;May 29 – June 2, 2020; Virtual.
[6]. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/u.s.-fda-approves-takedas-alunbrig-brigatinib-as-a-first-line-treatment-option-for-patients-diagnosed-with-rare-and-serious-form-of-lung-cancer/
[7]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ramucirumab-plus-erlotinib-first-line-metastatic-nsclc
封面圖來源：攝圖網