維多珠單抗治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病的安全性: 全球上市後4年數據
文獻來源: J Crohns Colitis. 2020 Feb 10;14(2):192-204
既往的觀點與實踐：
炎症性腸病（IBD）的治療旨在減輕和消除胃腸道的異常炎症。
對於克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）來說，歷史上最早的藥物時5-氨基水楊酸，之後是糖皮質激素、口服免疫抑制劑，然後是抗腫瘤壞死因子α[TNFα]藥物。
然而，免疫抑制療法存在安全性隱患，例如：惡性腫瘤風險增加（包括淋巴瘤、黑色素瘤或非黑素瘤皮膚癌），以及機會性感染的風險增加。
維多珠單抗（Vedolizumab, VDZ）是特異性靶向α4 β7整合素的人源化單克隆抗體，可用於治療的中度至重度成人活動CD和UC。
維多珠單抗的療效和安全性已在3項III期隨機安慰劑對照試驗中證實，之後其安全性數據被合併分析和報告。2830名接受維多珠單抗治療長達5年的患者的綜合安全性分析表明，維多珠單抗具有良好的安全性。
此外，先前對維多珠單抗上市後數據進行的比較分析顯示，之前未接受過抗-TNFα藥物的患者不良事件顯著較少（94例 vs 275例/每100患者-年）和嚴重不良事件也顯著更低（10例 vs 18例/每100患者-年）。
最近的一項系統評價分析了6項登記研究和6項隊列研究，報告了1049例患者403患者-年的上市後數據結果顯示在上市後真實臨床實踐中，維多珠單抗與藥物副作用增加無顯著相關性。
存在的問題：
之前的大多數數據均來自臨床試驗，具有嚴格和入組和排除標準，不一定能夠完全反映臨床實踐中的患者人群。
此外，臨床試驗的隨訪時間和患者人數，尚不足以對真實臨床實踐中的維多珠單抗的長期安全性進行全面準確地評估。
因此，除了臨床試驗評估的安全性結果外，還需要更多的真實世界的證據來了解維多珠單抗的安全性。
這項研究有什麼新發現：
這項研究利用維多珠單抗全球安全性資料庫，分析了自最早批准上市（2014年5月20日）4年間（至2018年5月19日）所有的不良事件報告記錄。
使用1.0版《Medical Dictionary for Regulatory Activities》對不良事件進行識別和分類，計算不良事件發生頻率。
1. 總體不良事件和嚴重不良事件
分析結果顯示，在維多珠單抗治療的208,050患者-年中，共計32,752位患者報告了80,218次不良事件。
在所有不良事件中，最常報告的不良事件是胃腸道事件。嚴重不良事件所占比例分別為14%（CD）和10%（UC）。
最常報告的嚴重不良事件包括疾病惡化和住院。其他常見的嚴重不良事件包括：腸梗阻[占不良事件總數3％]、手術[2％]、結腸切除術[3％]、艱難梭菌感染[2％]、腹痛和肺炎[1％]。
最常見非嚴重不良事件包括：疲勞[占不良事件總數3％]、關節痛[2％]和頭痛[2％]。
2. 惡性腫瘤
總體而言，CD或UC患者報告了251例惡性腫瘤[分別為134和117]，占所有AE的不到1％
CD和UC患者共報告251例惡性腫瘤（發生率＜1％），其中43％是在維多珠單抗治療開始後1年內發生。
3. 感染和機會性感染
所有患者總共報告了5876例感染，占所有不良事件的7％。
CD和UC患者中最常報告的感染是相似的。三種最常見的感染分別是：
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鼻咽炎（占CD感染事件的16％，占UC感染事件的22％）
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流行性感冒（占CD和UC感染事件的8％）
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鼻竇炎（占CD感染事件的5％，占UC感染事件的7％）
在報告的5876例感染中，有1137例是嚴重感染，其中CD患者710例，UC患者427例。最常報告的嚴重感染類型在CD和UC患者中相似。
機會性感染通常是由非致病性微生物引起，當另一種疾病或其治療導致免疫系統受損時，能夠引起嚴重疾病。
所有患者僅發生301例機會性感染，占所有不良事件的不到1％。CD和UC最多見的機會性感染類型相似，包括：
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艱難梭菌感染/結腸炎（分別占CD和UC患者機會性感染的72％和80％）
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巨細胞病毒感染/結腸炎（分別占CD和UC患者機會性感染的8％和12％）
4. 不良事件結局和維多珠單抗持續治療
維多珠單抗治療期間發生不良事件的CD或UC患者中，81％繼續進行維多珠單抗治療。
總之，真實臨床實踐中維多珠單抗的不良事件與臨床試驗一致，沒有發現新的安全性隱患。
考慮到整體患者人群的數量和用藥持續時間，大多數不良事件為非嚴重事件，且不良事件的發生率較低。
這項上市後藥物安全性報告的數據，支持維多珠單抗具有良好的安全性。
啟示和影響：
這項研究分析了在維多珠單抗上市後4年的全球數據，提供了真實臨床實踐中維多珠單抗安全性的進一步證據。
在超過20萬患者-年的維多珠單抗用藥期間，所有報告的不良事件中87％是非嚴重的不良事件，與患者的IBD疾病活動或個人體質有關。
鑒於81％出現不良事件患者持續使用維多珠單抗治療，表明這些不良事件可能並不是與維多珠單抗直接相關，持續治療的益處超過了不良事件對患者的影響。
這意味著使用維多珠單抗治療IBD，具有相當大的治療持久性。
報告最頻繁的非嚴重不良事件包括潛在疾病活動、藥物無效、疲勞、關節痛、頭痛和噁心。
最經常報告的嚴重不良事件包括嚴重疾病活動、艱難梭菌感染和肺炎。儘管上述事件占比較大但數量較少。
其它具有特殊臨床意義的不良事件發生率也很低。例如輸液反應、狼瘡、肝膽不良事件和惡性腫瘤，占所有不良事件的比例均＜1%。
考慮到大量的人去和較長的用藥時間，上述數據支持維多珠單抗很少與這些不良事件相關。
總體而言，胃腸道事件是最常見的（占所有不良事件的15％），這大大低於臨床試驗的發生率，許多經常報導的上市後胃腸道事件可能歸因於潛在疾病。
大量研究已證實，IBD患者下消化道/結直腸癌的風險增加。惡性腫瘤風險與IBD治療藥物的關係（抗-TNFα藥物和巰嘌呤）也已被充分證明。
維多珠單抗治療期間胃腸道惡性腫瘤占比較高但絕對發生率低，非胃腸道惡性腫瘤與部位明顯無相關性。39％的惡性腫瘤患者之前接受過和/或同時接受抗-TNFα治療。
上市後接受維多珠單抗治療的患者中惡性腫瘤的發生率，似乎比基於Optum Clinformatics Data Mart資料庫的分析所預期的低。
在維多珠單抗的臨床試驗中，與安慰劑相比，維多珠單抗的感染風險沒有整體顯著增加，個體感染的發生率與安慰劑相似。
這項研究顯示，感染占所有維多珠單抗不良事件報告的7％，最常報告的感染類型為：鼻咽炎、流感和鼻竇炎。
機會性感染占所有不良事件的比例不到1％，最常報導的是艱難梭菌感染/結腸炎和巨細胞病毒感染/結腸炎。
同時使用糖皮質激素和維多珠單抗的患者，感染和嚴重感染的發生率增高，並且機會性感染的發生率明顯更高。根據這些結果，同時使用激素可能會增加患者發生感染性的可能性。
關於具有特殊臨床意義的人群，年齡≥70歲的IBD患者中最常報告的不良事件，與年齡<70歲的患者相似。提示維多珠單抗的安全性在老年和普通患者人群是一致的。
總之，這項研究分析了32,752例患者接受維多珠單抗治療208,050患者-年的安全性情況。
大多數不良事件的發生率均很低，未發現新的安全信號，包括≥70歲患者的老年人群。
因此，維多珠單抗上市後大規模人群長期的安全性特徵，與臨床試驗中觀察到的一致。