作者：高麗麗
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胃食管反流病（GERD）是指胃十二指腸內容物反流入食管引起反酸、燒心等症狀。
反流也可引起口腔、咽喉、氣道等食管鄰近的組織損害，出現食管外表現，如哮喘、慢性咳嗽、特發性肺纖維化、聲嘶、咽喉炎和牙蝕症等。
GERD臨床亞型包括反流性食管炎（也稱糜爛性食管炎，內鏡下祼眼能觀察到不同程度的黏膜破損）、非糜爛性胃食管反流（NERD，也稱內鏡陰性的GERD）和以食管下段鱗狀上皮被化生的柱狀上皮取代為特徵的Barrett食管。
根據我國2019年胃食管反流病基層診療指南，難治性胃食管反流病（rGERD）是指使用雙倍劑量質子泵抑制劑（PPI）治療8-12周後，燒心和（或）反流等症狀無明顯改善的GERD。
導致rGERD發生的原因很多，包括夜間酸突破、非酸反流、PPI抑制不全、食管高敏感性、食管動力異常、藥物代謝個體差異等。下面讓我們來看看能用於rGERD的藥物有哪些。
質子泵抑制劑
質子泵抑制劑（PPI）是GERD治療的首選藥物，對於難治性GERD者，抑酸治療仍是基礎。不同PPI的轉換治療對部分難治性GERD者有較好的療效。
難治性GERD的病因有持續的酸反流如PPI快代謝、解剖異常（如巨大食管裂孔疝）等。
雙倍劑量PPI可減少CYP2C19基因多態性對抑酸治療效果的影響。對出現食管裂孔疝等併發症者，PPI劑量通常需加倍。
H2受體拮抗劑（H2RA）
夜間酸突破（NAB）是指在每天早晚餐前服用PPI治療的情況下，夜間胃內pH<4，持續時間>1h，控制夜間酸突破（NAB）是rGERD治療的措施之一，治療方法包括調整PPI用量，睡前加用H2RA、應用血漿半衰期更長的PPI等。
質子泵抑制劑（PPI）抑酸起效迅速、抑酸強大、作用持久，但長期服用可引起夜間酸突破現象。
H2受體拮抗劑（H2RA）可減少50-70% 24h基礎胃酸分泌，並抑制夜間和各種刺激誘發的胃酸分泌，尤其能有效抑制夜間基礎胃酸分泌，但對餐後最大胃酸分泌的抑制作用不如PPI。
因此，質子泵抑制劑（PPI）與H2受體拮抗劑（H2RA）聯合使用可有效控制夜間酸突破，改善部分難治性胃食管反流或夜間酸反流的症狀。
神經調節劑
rGERD可能與心理因素及食管內臟高敏感性等有關，精神心理疾病（如焦慮、抑鬱等）可導致GERD症狀出現，或加重原有GERD症狀從而使PPI療效不佳，這種現象在NERD者中更為常見。
神經調節劑如三環類抗抑鬱藥物、四環類抗抑鬱藥物、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素能和特異的5-HT能抗抑鬱藥物（NaSSA）、5-HT受體阻斷劑及再攝取抑制劑（SARI）、苯二氮䓬類等，主要作用於中樞神經系統，可降低內臟高敏感性，減輕疼痛和不適感，緩解焦慮和抑鬱情緒，改善睡眠，進而改善rGERD症狀。
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促胃腸動力藥
胃食管反流可繼發於胃腸排空障礙，功能性胃腸疾病常與GERD重疊，進一步致生活質量下降等。
促胃腸動力藥物如多潘立酮、莫沙必利、西尼必利、伊托必利、曲美布汀等，主要作用於胃腸道肌間神經叢，包括乙醯膽鹼酯酶、5-HT4受體、D2受體等，可增加食管下括約肌（LES）壓力、刺激食管蠕動及增強食管收縮幅度、促進胃排空，從而減少胃內容物食管反流，可改善消化不良，減少膽汁、酸反流，還可起到抑制噁心、嘔吐，胃腸止痛等作用。
其中多潘立酮為作用較強的多巴胺受體拮抗劑，有外周阻滯作用，可增加食道下部括約肌張力，防止胃食管反流。
伊托必利是一種新型促動力藥物，有阻斷多巴胺D2受體及抑制乙醯膽鹼酯酶的雙重作用，可抑制TLESR，但對食管蠕動及LES壓力無明顯影響。
抑酸藥物治療效果不佳時，考慮聯用促胃腸動力藥物，特別是對伴有胃排空延遲者，對無胃排空延遲的rGERD者是否有效目前尚未明確。
膽汁結合劑
胃食管反流病的治療難點在於控制氣體或膽汁等非酸反流。非酸反流也可能是導致rGERD的原因之一。
某些情況下，特別是在非糜爛性反流病（NERD）和食管外綜合徵中，弱酸反流、鹼反流、氣體反流及反流物中的膽汁、消化酶和食糜既是致GERD的病因也是導致其加重的因素。
膽汁結合劑可緩解膽汁反流引起的症狀。中（成）藥可通過降氣和胃來抑制胃氣上逆，通過疏利肝膽來緩解膽汁反流引起的症狀等。
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減少下食管括約肌一過性松馳的藥物
胃食管低動力狀態是GERD的主要動力學特徵，也是胃食管反流常見的誘發或加重因素。
下食管括約肌一過性鬆弛（TLESR），食管蠕動功能減弱和廓清能力下降，食管下括約肌（LES）壓力過低是GERD的常見病理狀態。
TLESR抑制劑巴氯芬為選擇性γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑，通過調節GABA受體旁路，增加LES壓力和長度，縮小食管胃連接處夾角，促進胃排空，而減少TLESR的發生、抑制反流，改善rGERD症狀。因其可通過血腦屏障，引起噁心、頭暈、睏倦、虛弱、焦慮等中樞神經系統不良反應，限制了其在臨床的應用。
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