肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝癌類型，致死率高，發病率和死亡率不斷上升，其中半數以上病例在中國。病毒性肝炎、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎都會導致HCC。目前HCC的靶向療法療效較差。近來，有大量研究聚焦肝腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME），希望通過對TME進行干預來抑制HCC的發展。
「Senotherapy」是一種使用小分子藥物靶向衰老細胞或不再經歷細胞分裂的細胞的療法，由中山大學李博教授和賓夕法尼亞大學Celeste Simon教授領導的一項新研究顯示，這種療法抑制了在動物模型中肝腫瘤的發展。研究成果於5月4日發表在Nature Cell Biology上。
圖片來源：Nature Cell Biology
Simon教授說：「這是一種之前從未嘗試過的肝癌療法，在我們的模型中，即使是晚期肝癌，senolytic療法也能大幅降低疾病負擔。」
科學家們先前已發現，人類肝細胞中果糖-1,6-二磷酸酶1（fructose 1,6-bisphosphatase 1, FBP1）的缺失會顯著促進腫瘤的生長。FBP1表達水平在1期腫瘤中下降，並隨著疾病的進展進一步降低。在這項研究中，研究人員使用RNA測序數據確定了FBP1在肝細胞癌中普遍低表達。
肝細胞中FBP1的缺失會激活鄰近的肝星狀細胞（占肝臟質量的10％），進而導致纖維化（組織瘢痕形成）和星狀細胞的衰老，這兩種變化都會促進腫瘤的生長。這項新研究發現，抗衰老類藥物senolytics可以選擇性靶向衰老的星狀細胞，抑制由肝細胞特異性FBP1缺失驅動的腫瘤發展。Senolytics包括達沙替尼、槲皮素等藥物，其中的navitoclax也具有抗腫瘤作用，已經在針對其他疾病（如血液惡性腫瘤）開展臨床研究。
Senolytic治療可限制肝星狀細胞衰老和FBP1缺失驅動的腫瘤發展（圖片來源：Nature Cell Biology）
利用基因工程敲除FBP1的小鼠模型，研究人員還發現，在致癌物介導、飲食性和其他類型的肝細胞癌中，疾病進展更快、腫瘤負擔大幅提升。
FBP1缺失促進小鼠肝腫瘤的發展（圖片來源：Nature Cell Biology）
總結來說，這項研究提供了證據證明肝細胞中的FBP1缺失會通過影響腫瘤微環境中的其它細胞促進腫瘤生長。研究同時也揭示了senolytics在臨床應用上具有巨大的肝癌治療潛力。
「肝癌是一種兇狠的疾病，在發展超過一定階段後，可用的治療方法極其有限。Senotherapy療法的獨特之處在於，它靶向肝腫瘤環境中的其他細胞而不是癌細胞本身。」 Simon教授說。下一步，他們將在臨床試驗中測試這種治療方法。