9月21日是世界阿爾茨海默病日，這種疾病是全球發病率最高的痴呆症，占所有類型痴呆的50％～70％，是老年期痴呆最常見的一種類型[1]。痴呆(dementia)是一種以獲得性認知功能損害為核心，並導致患者日常生活能力、學習能力、工作能力和社會交往能力明顯減退的綜合徵[1]。
「痴呆危機」
根據2019年發表的「中國精神衛生調查」報告，中國65歲以上人群中痴呆的患病率為5.6%[2]。估計中國65歲以上人群中阿爾茨海默病患病率約在3%到4%之間。據預測，2020年我國阿爾茨海默病患者約有900萬，2050年將達到2 100萬。
阿爾茨海默病患者的生活自理能力下降，需要全天候的家庭照顧、看護、社會保健服務， 所以給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔和看護負擔。2015年在全國進行的阿爾茨海默病患者經濟負擔調查表明[3]，我國阿爾茨海默病患者年人均年花費高達2萬美元，其中直接醫療負擔（包括藥物以及診療費用等）占約32.5%，間接費用（主要是照護費用）占約51.9%。
上海交通大學附屬第六人民醫院郭起浩醫師曾經在接受媒體採訪時表示：「認知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國認知功能下降人群日趨龐大，如果忽視對這類人群的早篩與干預，或將引爆社會的『痴呆危機』」[4]。
1906 年11 月，Alzheimer 在德國一個醫學會議上發表了關於阿爾茨海默病的首次病理學和臨床症狀演說， 從此，阿爾茨海默病概念被全世界所接受，世界各地陸續有新的病例被報告出來。20 世紀80 年代，科學家明確了構成老年斑的β⁃澱粉樣蛋白（Aβ）的胺基酸系列，並於1991 年報告了β-澱粉樣前體蛋白（APP）基因突變可導致家族性阿爾茨海默病[5]。
自1906年以來至今， 已經過去了115年。然而，阿爾茨海默病的治療歷史並不長。1976 年後，陸續有文獻報導阿爾茨海默病患者腦組織乙醯膽鹼水平降低，1993 年第一個膽鹼酯酶抑制藥Tacrine 在美國上市，後來因其不良反應而被停用。這為膽鹼酯酶抑制劑的開發打開了大門，後來又有幾種新型膽鹼酯酶抑制藥-多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀以及穀氨酸受體拮抗劑-美金剛陸續上市[5]。此後很長一段時間都沒有新藥獲准上市，據不完全統計，至少有上百種藥物臨床試驗失敗或未獲得監管部門批准
機制複雜，藥物開發困難
目前醫學界公認阿爾茨海默病是一種以腦內神經細胞外 「老年斑」和細胞內 「神經原纖維纏結」為主要病理特徵的神經退行性疾病。其中，老年斑是β澱粉樣蛋白(Aβ)逐漸沉積形成的， 神經原纖維纏結是Tau蛋白過度磷酸化形成的。生理情況下，腦組織內廣泛存在澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)。APP是一種跨膜蛋白，主要由非神經細胞合成， 具有重要的生理功能。APP通過β-分泌酶和γ-分泌酶的連續裂解, 就產生了含有39~43個胺基酸殘基的多肽，即Aβ。 比如，Aβ42就是含有42個胺基酸殘基的多肽， 而Aβ1-X指的是第一個胺基酸殘基是天冬氨酸的多肽。大量Aβ 與伴侶蛋白分子結合形成Aβ 纖維。當Aβ的生成率高於清除率時, 過多的Aβ 將在腦組織中沉積, 從而誘發神經毒性。
Aβ機制看似呼之欲出，單純的清除Aβ沉積卻並不能扭轉神經元的退化。腦生理病理的複雜性還是讓Aβ靶向治療的新藥研發不斷遭遇挫折，無論是主動免疫的Aβ疫苗，還是被動免疫的單克隆抗體，都沒有證實臨床獲益。
2021年6月，美國FDA終於批准了20年來第一個阿爾茨海默病新藥Aduhelm（aducanumab）。然而，FDA諮詢委員會並不認同這個靶向β-澱粉樣蛋白沉積的單克隆抗體aducanumab的療效，稱其兩個設計相似的臨床III期研究結果並不一致。Emerge研究僅僅在高劑量10毫克組顯示有效， 另一個試驗Engage則高低劑量均未達到研究終點。然而， FDA 不顧專家意見堅持批准上市， 這也引起了強烈的批評和爭議。
儘管充滿爭議， aducanumab的批准客觀上為阿爾茨海默病 新藥開發打了一劑強心劑， 充分展現了阿爾茨海默病 研發領域的明媚曙光和廣闊的市場前景。
中國藥企應時而動
中國現有阿爾茨海默病病患超1000萬。儘管該領域藥物開發投入大、成功率低，然而面對國內日益龐大的患者人群對新藥的渴求，中國製藥企業對阿爾茨海默病領域其實一直在「找機會進入」。此前，我國製藥行業的阿爾茨海默病布局依舊以原料藥和仿製藥為主。Aducanumab在美國上市後，又一家中國藥企看準了時機進軍阿爾茨海默病創新藥。
2021年6月29日， 先聲藥業與德國Vivoryon Therapeutics 達成協議， 先聲藥業獲准在大中華地區開發和商業化2種由Vivoryon 公司開發的抗阿爾茨海默病藥物，吹響了進軍阿爾茨海默病領域的號角。
此次先聲引入中國的兩款項目均針對具有神經毒性的N-末端焦穀氨酸化β-澱粉樣蛋白（pE-Aβ）通路，與上半年禮來公司大爆熱門的一款在研藥物Donanemab (LY3002813)相似。禮來開發的同樣基於pE-Aβ的Donanemab已經進入臨床III期階段。其臨床II期試驗TRAILBLAZER-ALZ 發表於2021年新英格蘭醫學雜誌[8]，治療組較安慰劑組在有阿爾茨海默病評分量表（iADRS score）指標有明顯的進步，一度引發了學術界和投資界的強烈看好。
實際上，pE-Aβ確實具有成為阿爾茨海默病藥物開發熱門靶點的潛質。研究發現，Aβ單體形成的寡聚體（Oligomer）比Aβ具有更大神經毒性。而這一過程中由穀氨醯胺醯基環化酶（glutaminyl cyclase，QC ）酶催化的N-末端焦穀氨酸化是關鍵修飾步驟。首先， 全片段的Aβ1-40/42 N末端截取2個胺基酸殘基(天冬氨酸和丙氨酸)，然後由QC 酶在細胞外或細胞內催化其焦穀氨酸化，成為pE-Aβ3-x 這改變了肽的生物學活性， 增加了疏水性， 更難於被降解，更容易聚集，快速形成pE-Aβ3-x寡聚體。pE-Aβ3-x 如同種子一樣，加速了的β-澱粉樣蛋白的沉積， 最終形成斑塊[6]。
基於這一較為明確的病理通路，Vivoryon 開發了小分子化合物PQ912，作為QC酶抑制劑， 其藥學，毒理學，主要藥效學等特性已經通過臨床前研究進行了良好的驗證。截至今年， Vivoryon 公司已經完成了PQ912的兩項I期研究，一項臨床IIa期研究（代號SAPHIR）。另外，還有兩項臨床IIb期研究(VIVI阿爾茨海默病, VIVA-MIND) 正在進行中。另一種是靶向N-末端焦穀氨酸化β-澱粉樣蛋白 （即：pE-Aβ）的單克隆抗體， 簡稱：PBD-C06，正處於臨床前階段 。
SAPHIR研究是一個在早期阿爾茨海默病患者中應用PQ912多中心、隨機雙盲、安慰劑對照，平行設計的研究。納入120例因阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙(MCI)或因阿爾茨海默病引起的輕度痴呆患者，治療12周+隨訪4周，治療劑量為800mg bid。研究結果顯示了QC 酶抑制治療阿爾茨海默病的誘人前景。由於治療時間短，不足以使用臨床認知評估指標評判藥物的療效， 但是神經心理量表 （Cogstate NTB）中的一個分量表（one back test， 代表工作記憶） 仍然顯示PQ912的治療具有明顯統計學差異。另外在替代性指標中， 如：腦脊液中QC酶的抑制， 代表突觸毒性的生物標記物-腦脊液中Neurogranin， 代表神經炎症的生物標記物-腦脊液中的YKL-40， 以及代表神經網絡功能的腦電圖指標（relative theta power）， PQ912治療組結果相對於對照組都有顯著統計學差異（p<0.05 或p<0.01）[7]。
阿爾茨海默病對人類社會影響巨大，儘管在新藥開發中不斷遭遇挫折，但是研發與製藥界也在不斷進步。近期全球阿爾茨海默病藥物臨床開發時有好消息傳出，或許阿爾茨海默病藥物開發的春天已經悄然而至了。
參考文獻：
[1]2018中國痴呆與認知障礙診治指南(一)：痴呆及其分類診斷標準. 中華醫學雜誌，2018， 98（13）：965-970
[2]Yueqin Huang, Yu Wang, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2019 Mar;6(3):211-224.
[3]Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer′s disease in China and re‐estimation of costs worldwide[J]. Alzheimers Dement,2018,14(4):483‐491.
[4]社會「痴呆危機」或將引爆 病恥感是主要因素。新浪醫藥新聞， 2020-07-29.
[5]紀勇。阿爾茨海默病200年。中國現代神經疾病雜誌，2014，14（3）：156-160
[6]Sadim Jawhar, Oliver Wirths, Thomas A Bayer. Pyroglutamate Amyloid-β(Aβ): A Hatchet Man in Alzheimer Disease. J Biol Chem. 2011 Nov 11;286(45):38825-32.
[7]Scheltens et al. Safety, tolerability and efficacy of the glutaminyl cyclase inhibitor PQ912 in Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a Study. Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:107
[8]Mark A. Mintun, Albert C. Lo, et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med, 2021;384:1691-704. DOI: 10.1056/NEJMoa2100708