編者按：
人體皮膚上的細菌、真菌、病毒等微生物組成了我們的皮膚微生物組。近年來的研究表明，皮膚微生物組與多種皮膚疾病密切相關。基於此，許多公司紛紛開始研發針對皮膚微生物組的微生態療法。那麼，目前關於皮膚微生物組有哪些新進展呢？
今天，我們共同關注皮膚微生物組。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些啟發和幫助。
① 體味與皮膚微生物組
一夜之間， Chris Callewaert 突然有了體味。這位生物工程師，當時還是一名學生，此前過著幾乎沒有體味的生活。但幾年前，僅僅在 12 個小時的時間內，他突然發現自己身上開始散發出一股明顯的臭味。這是怎麼回事？為什麼會這樣？
這些問題讓他有了科研目標——探索在人類皮膚上定殖的微生物是如何影響人體的味道的。
「我們的皮膚微生物組在整個生命過程中經歷了一系列的變化。」Callewaert 說。他現在是比利時根特大學的博士後。因為他的研究課題，他也被稱為「腋窩博士」。他說，這些變化受到飲食、免疫系統功能和疾病等內部因素的影響，也受到污染和微生物暴露等外部因素的影響。
Callewaert 懷疑他從沒有體味到有體味的迅速轉變，與他皮膚微生物的變化有關。「我有種直覺，這與細菌有關。」他說。
雖然皮膚微生物組的研究滯後於腸道微生物組研究多年，但現有新證據表明，皮膚微生物組失調不僅會影響體味，還會影響痤瘡、濕疹甚至牛皮癬等疾病。
製藥業對這一方向表現出了濃厚的興趣：葛蘭素史克、賽諾菲和拜耳等公司已經進行了價值數億美元的交易。因為迄今為止，這些皮膚病仍沒有得到足夠的醫學治療，而微生物組行業正在試圖通過改變皮膚微生物組來治療這些皮膚病。
但是，研究人員表示，雖然皮膚微生物組可能比腸道微生物組更容易獲取，但這並不意味著，它同樣更容易被研究或調控。
Callewaert 也看到了這一研究領域的光明前景，但他說：「這非常複雜……有成千上萬的物種，它們都會產生一定的影響。」
② 皮膚上住著誰？
長期以來，Sara Saheb Kashaf 一直對特應性皮炎以及這種疾病與皮膚微生物組間可能存在的關聯感興趣。該疾病會導致人體皮膚發紅和發癢，而抗生素已被證明可以治療這種病症，這表明該病症受到了微生物的影響。
Saheb Kashaf 從幾年前開始研究這個問題，她說：「對我來說真的很有趣，我們並不真正了解我們皮膚微生物組的真正組成。」
為了解決這個問題，來自英國歐洲分子生物學實驗室的歐洲生物信息學研究所和美國國立衛生研究院的醫學博士/博士生對皮膚微生物組進行了全面的調查研究。
研究人員招募了十幾位志願者，並從每一位志願者身體的多個部位，包括前額、手、腳、腹股溝、腋窩和耳朵上採集了樣本。其中一些志願者還在幾年內的三到四個不同的場合被多次取樣。
Saheb Kashaf 和他的同事使用宏基因組測序法檢測了每個樣本的基因，然後使用計算方法來重建基因組並識別存在的微生物。
由於皮膚微生物的生物量低且存在環境污染風險，因此，該團隊還將在空氣中揮動過的拭子作為陰性對照。
「微生物量太低了，你必須要這樣做，否則你會錯將那些試劑中的微生物當作是皮膚微生物組的一部分。」 該研究的作者、美國國家人類基因組研究所的微生物基因組學家和高級研究員 Julie Segre 說道
最終，該團隊的研究[1]確定了 622 種微生物，包括新發現的174種細菌、12 種真菌和 20 種巨型噬菌體。
結果顯示，皮膚微生物組的確切組成因身體部位而異。例如，腳趾之間的區域充滿了病毒，腳跟底部則幾乎完全是葡萄球菌，後腦勺以眾所周知的丙酸桿菌為主，而臉頰微生物群落中相對豐度最大的則是一種新發現的細菌，研究團隊將這種細菌命名為 Candidatus Pellibacterium。
研究團隊還發現，微生物組的變化速度因身體部位而異。
「在油性部位，我們的微生物組隨時間發生的變化很小。」Saheb Kashaf 說。在研究過程中，後腦勺、鼻子旁邊的褶皺和臉頰等區域的微生物構成幾乎沒有變化。
「但一些其他的身體部位，可能變化地非常劇烈，比如我們的手和腳，它們在不斷變化。」她還補充道，對於這些部位上生活的微生物種類，我們知之甚少。
儘管存在這些差異，但有研究表明，在我們一生中，整個皮膚微生物組發生的變化可以被預測，其組成甚至可以準確預測人的年齡[2]。
比利時生物技術公司 S-Biomedic 已經描述了面部微生物組的一些變化，以及在那裡占主導地位的丙酸桿菌細菌。S-Biomedic 的聯合創始人兼首席科學官、合成生物學家 Bernhard Päetzold 說，這部分皮膚微生物組的豐度和組成受到重大生命事件的影響。
「在我們剛出生的時候，也就是最初的幾天裡，有很多丙酸桿菌，但隨後就消失了，」Päetzold 說，「在青春期到來之前，這類細菌一直保持低調，而在青春期到來的那一刻，我們的皮脂腺開啟了。」當這些腺體變得活躍時，它們為丙酸桿菌創造了完美的環境，於是這種微生物就成為了與這些腺體相連的毛囊的主要居民。
一些研究人員認為，丙酸桿菌的增加和青春期之間的聯繫表明，這種細菌的存在是青春期痤瘡的主要原因，這也促使了 S-Biomedic 等生物技術公司開始將這種細菌作為治療靶點來進行研究。
但是，「好的」和「壞的」微生物、健康或不健康的微生物組等簡單概念似乎沒有抓住微生物多樣性、以及它是如何影響健康和疾病的真正本質，Päetzold 說，這使得如何治療皮膚問題變得極具挑戰性。
③ 好的、壞的微生物
Segre 說，目前關於皮膚微生物是如何發揮益處的還知之甚少，但有一些明顯的致病菌給我們敲響了警鐘。
其中之一是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），它可以引起皮膚、肺部和血液感染。 Segre 說，僅僅是存在 MRSA 就構成了非常大的威脅，以至於那些攜帶這種細菌的手術患者會被給予預防性抗生素治療。
但不能這麼簡單地定義「壞的」微生物。例如，Päetzold 認為，被認為是引發痤瘡的兇手的丙酸桿菌，就被不公平地妖魔化了。
「令人迷惑的是：人們說它是一種導致痤瘡的細菌，因為當我們使用抗生素或消毒劑時，痤瘡會好轉，」他說，「但在沒有痤瘡的人身上，丙酸桿菌也很常見。」
Päetzold 說，痤瘡很可能是丙酸桿菌中的特定菌株與其宿主互作的結果。「如果你的身體，對誘發痤瘡的因素特別有承受力，你的皮膚上可能會有更強的菌株，但你可能什麼症狀也沒有。」
他繼續道：「但如果你是一個容易感染痤瘡的人，那麼你有哪些菌株是非常重要的，因為這可能會改變皮膚微生物組的平衡，從而形成促進痤瘡的『溫床』」。
同樣複雜的是我們的皮膚與金黃色葡萄球菌的關係。即使不是耐甲氧西林菌株也可能與特應性皮炎的發作有關。
此外，Saheb Kashaf 指出，雖然細菌在疾病發作期間變得更加豐富，並且隨著症狀開始改善而減少，但尚不清楚這些變化是疾病的原因還是結果。
她說：「是因為這種環境為它們提供了生存所需的營養物質，所以它們在發生皮炎的皮膚上擴張，還是因為它確實在疾病過程中發揮了作用？皮膚上有這些微生物，是否會使這些患者的症狀惡化？」
④ 打破平衡
儘管存在諸多未解決的問題，但人們已經對通過消除致病微生物、移植有益微生物或選擇性地改造微生物，來降低危害或發揮益處產生了極大的興趣。
2020 年，拜耳公司向美國醫學皮膚病學生物技術公司 Azitra 投資了 800 萬美元。Azitra 公司專注於識別潛在有益表皮葡萄球菌菌株，以用於護膚產品和特應性皮炎等疾病的治療。
賽諾菲公司在 2021 年收購了奧地利公司 Origimm（未披露具體金額）。Origimm 公司專注於開發針對丙酸桿菌的疫苗免疫療法，特別是痤瘡丙酸桿菌。
總部位於巴黎的生物技術公司 Eligo Bioscience 青睞於一種針對特定物種的編輯技術，該公司去年年底與葛蘭素史克公司簽署了一項價值高達 2.24 億美元的研究協議，以開發一種基於 CRISPR 的治療痤瘡的方法。
Eligo 的兼首席科學官、黏膜免疫學家 Edith Hessel 認為，儘管操縱腸道微生物組的移植策略在治療潰瘍性結腸炎[3]和艱難梭菌感染[4]等疾病上已顯示出希望，但就皮膚微生物組而言，精準策略優於移植策略。
在她看來，移植新的微生物或移除現有微生物存在「導致菌群失調的巨大風險」。
基於此，Eligo 公司的平台針對的是與皮膚和其他器官疾病密切相關的細菌基因。該公司通過 CRISPR 方法，引發目標基因的 DNA 雙鏈斷裂，從而選擇性地殺死任何攜帶目標基因的細菌。CRISPR 方法還可以選擇性地使某個基因（如抗生素抗性基因）失去作用，而不殺死細菌。
「改變細菌的基因但不改變細菌的能力具有強大的適用性。」 Hessel 說。與賽諾菲一樣，該公司也在利用自己的平台開發針對痤瘡丙酸桿菌的治療方法，這種病菌雖然與尋常痤瘡等疾病有關，但對皮膚健康也很重要。
「你不想完全除掉痤瘡丙酸桿菌，因為它實際上對健康有很多好處，」她說，「你想非常明確地殺死那些攜帶疾病相關基因的痤瘡丙酸桿菌菌株。」
其他人則相信直接移植的策略充滿希望。在 Callewaert 產生體味之後，他進行了一項試驗，招募了 18 名有體味的志願者。他們接受了一個療程的噴霧式菌群移植，這些被移植的微生物組來自於無體味的捐贈者（通常是家庭成員）。
Callewaert 說，早期的結果（尚未公布）顯示接受移植的志願者體味得到了改善，但是由於缺乏對照組，無法得出明確的結論。不過，Callewaert 說，他通過使用這種方法在一定程度上擺脫了自己後天產生的體味，儘管花了三年時間才做到這一點。
而包括 Päetzold 在內的另一組研究人員，在幾年前進行了一項開放標籤試點研究[5]，其中 8 名患有輕度至中度痤瘡的志願者接受了兩種外用配方中的一種，配方中含有與健康皮膚有關的痤瘡丙酸桿菌菌株的混合物。
在參與者連續 5 周、每天 2 次使用他們的配方後，研究小組發現，他們面部皮膚微生物組的組成更接近於移植菌群，並注意到非炎症性病變（痤瘡的炎症性病變的前兆）的頻率有所降低，但在第 6 周時，炎症性病變本身沒有顯著減少。
然而，作者在他們的論文中表示，這個治療持續時間很短，並且該研究缺乏對照組，這意味著這一配方在報告的變化中的作用尚不清楚。
Segre 感興趣地是，在特應性皮炎等疾病中，是否有可能使用益生元方法改變皮膚微生物組，即使用含有特定營養物質的治療方式，來改變微生物菌群組成。
她說，還有可能將微生物組作為一種手段來預測疾病可能在何時發作。她設想，未來，可以根據個體皮膚微生物組特徵，個性化治療濕疹等疾病。此外，對個體皮膚微生物組的分析，可以讓早期干預和預防性治療成為可能，以在皮膚病症發作之前阻止它們。
要想達到這一點，必須加深對生活在皮膚上的不同種類的微生物的了解。在這方面，Segre 說，她對宏基因組分析等技術提供的可能性感到興奮。
「隨著這些基因組的進步，我們可以更全面地確定皮膚微生物組的所有組成部分：不管是細菌、真菌還是病毒，」她說，「我們甚至可以看到我們還不能培養，但知道它們基因組的細菌，這意味著我們可以看到以前從未見過的東西。」
參考文獻：
1.Saheb Kashaf, S., Proctor, D.M., Deming, C. et al. Integrating cultivation and metagenomics for a multi-kingdom view of skin microbiome diversity and functions. Nat Microbiol 7, 169–179 (2022). https://doi.org/10.1038/s41564-021-01011-w
2.Huang S, Haiminen N, Carrieri A P, et al. Human Skin, Oral, and Gut Microbiomes Predict Chronological Age[J]. mSystems, 2020, 5(1).
3.Costello S P, Hughes P A, Waters O, et al. Effect of Fecal Microbiota Transplantation on 8-Week Remission in Patients With Ulcerative Colitis: A Randomized Clinical Trial[J]. The Journal of the American Medical Association, 2019, 321(2).
4.Quraishi M N, Widlak M, Bhala N, et al. Systematic review with meta‐analysis: the efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent and refractory Clostridium difficile infection[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2017, 46(5).
5.Karoglan A, Paetzold B, De Lima J P, et al. Safety and Efficacy of Topically Applied Selected Cutibacterium acnes Strains over Five Weeks in Patients with Acne Vulgaris: An Open-label, Pilot Study[J]. Acta Dermato-Venereologica, 2019.
原文連結：
https://www.the-scientist.com/bio-business/biotech-tries-manipulating-the-skin-microbiome-69867
作者｜Bianca Nogrady
編譯｜Dayu
審校｜617
編輯｜豫小魚