-DESTINY-Breast04試驗的結果顯示，來自第一三共和阿斯利康的Trastuzumab deruxtecan是首款在該患者群體中顯示出生存獲益的HER2靶向療法
-申請正在接受FDA實時腫瘤學審評和奧比斯計劃 (Project Orbis) 的評價
7月25日，第一三共和阿斯利康已收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關於受理Trastuzumab deruxtecan（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）補充生物製品許可申請（sBLA）的通知，即用於治療既往在轉移階段接受過治療的不可切除或轉移性HER2低表達（免疫組化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位雜交 (ISH) 陰性）成人乳腺癌患者。該申請已獲得優先審評。
Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是由第一三共和阿斯利康聯合開發和商業化的一款專門設計的HER2靶向抗體藥物偶聯物 (ADC)。
FDA對那些與現有治療選擇相比具有重大改進的藥品申請授予優先審評，這些藥品不僅顯示出更好的安全性或療效特徵，還可預防嚴重疾病或提高患者依從性。《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）日期，即FDA監管決定的行動日期為2022日曆年的第四季度。在優先審評前，Trastuzumab deruxtecan已於2022年4月獲FDA授予突破性療法認定，用於治療轉移性HER2低表達乳腺癌。
該sBLA正在接受實時腫瘤學審評（RTOR）計劃和奧比斯計劃的審評，FDA推出這兩項倡議的目的是儘早為患者提供安全有效的癌症治療。RTOR允許FDA在收到完整的申請提交材料之前對各個部分進行審評。奧比斯計劃為國際合作夥伴之間同時提交和審評腫瘤藥物提供了一個框架。
第一三共全球研發部負責人Ken Takeshita博士表示：「DESTINY-Breast04研究取得了重大突破，進一步彰顯了T-DXd作為既往接受過治療的HER2低表達轉移性乳腺癌患者新標準治療的潛力。FDA授予該申請優先審評，並將其納入實時腫瘤學審評和奧比斯計劃，凸顯了這些數據的重要性，我們期待與FDA緊密合作，早日將T-DXd帶給HER2低表達轉移性乳腺癌患者。」
阿斯利康腫瘤研發執行副總裁、MBBChir博士Susan Galbraith表示：「DESTINY-Breast04試驗的數據表明， HER2靶向療法首次在HER2低表達轉移性乳腺癌患者中顯示出生存獲益。二十多年來，只有HER2陽性乳腺癌患者能夠從HER2靶向療法中獲益。如果獲批，T-DXd將重新定義轉移性乳腺癌的分類和治療方式，使HER2低表達腫瘤患者也能夠從HER2靶向療法中獲益。」
該sBLA基於III期試驗DESTINY-Breast04的數據，這些數據最近在美國臨床腫瘤學會（#ASCO22）年會的主席全體會議上進行公布，同時還發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在DESTINY-Breast04試驗中，與標準化療相比，T-DXd在既往接受過治療的HER2低表達不可切除和/或轉移性乳腺癌患者（包括HR狀態如何）的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）方面表現出卓越且具有臨床意義的療效。T-DXd的安全性特徵與既往臨床試驗一致，未發現新的安全性問題。經獨立裁定委員會確定，間質性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎的發生率與其他T-DXd治療後線HER2陽性乳腺癌的試驗中觀察到的一致。
關於DESTINY-Breast04
DESTINY-Breast04是一項全球、隨機、開放標籤、關鍵III期試驗，旨在評價T-DXd（5.4 mg/kg）與化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇）相比，在既往接受一種或兩種化療治療的HR陽性或HR陰性的HER2低表達不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。患者以2:1的比例隨機化至接受T-DXd治療或化療。
DESTINY-Breast04的主要終點是盲態獨立中心審查(BICR)的HR陽性疾病患者的PFS。關鍵次要終點包括BICR評估的所有隨機化患者的PFS（無論HR狀態如何）、HR陽性疾病患者的OS和所有隨機化患者的OS（無論HR狀態如何）。其他次要終點包括研究者評估的PFS、BICR和研究者評估的客觀緩解率、BICR評估的緩解持續時間和安全性。DESTINY-Breast04試驗在亞洲、歐洲、北美的多個研究中心入組了557例患者。
有關試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。
關於乳腺癌和HER2表達
乳腺癌是全球最常見的癌症，也是癌症相關死亡的主要原因之一[1]。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬，導致近68.5萬人死亡[1]。預計2022年美國新增乳腺癌病例將超過29萬例，死亡人數將超過4.3萬[2]。大約五分之一的乳腺癌病例為HER2陽性乳腺癌[3]。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，表達於多種腫瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌，是乳腺癌腫瘤中表達的眾多生物標誌物之一[4]。
HER2表達目前定義為陽性或陰性，可通過IHC檢測（測量癌細胞中HER2蛋白含量）和/或ISH檢測（癌細胞中HER2基因的拷貝數計數）確定[4 5]。HER2陽性癌症定義為IHC 3 +、IHC 2 +/ISH +[4]，HER2陰性癌症目前定義為IHC 0、IHC 1 + 或IHC 2 +/ISH-[4]。在所有乳腺癌患者中，約半數的腫瘤為HER2低表達，HER2 IHC評分為1 +，或HER2 IHC評分為2 + 聯合ISH檢測陰性，該表達水平不適合目前的HER2靶向治療[3 6 7 8]。HER 2低表達發生在激素受體(HR)陽性和HR陰性疾病中[9]。
HER2檢測已廣泛用於轉移性乳腺癌以確定適當的治療策略。HER2低表達的靶向治療可能會是延遲轉移性乳腺癌患者疾病進展和延長生存期的方法[10]。目前，接受內分泌（激素）治療後出現進展的HER2 低表達HR陽性腫瘤患者的治療選擇仍然有限[11]。對於HR陰性患者，很少有可用的靶向治療選擇[12]。
關於T-DXd
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd，ENHERTU®；fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，僅美國）是一種以HER2為靶點的抗體偶聯藥物（ADC）。T-DXd採用第一三共特有的DXd ADC技術，是第一三共腫瘤產品中的領先ADC產品，也是阿斯利康ADC科學平台中最先進的項目。T-DXd由HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子，與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（喜樹鹼類衍生物）連接組成。
根據DESTINY-Breast03試驗的結果，T-DXd（5.4 mg/kg）在30多個國家/地區獲批用於治療既往在轉移階段接受過抗HER2治療方案，或在新輔助治療期間完成輔助治療之後6個月內出現疾病復發的不可切除或轉移性HER２陽性成人乳腺癌患者。根據DESTINY-Breast01試驗的結果，T-DXd已在多個國家/地區獲批用於治療既往接受過兩種或兩種以上抗HER2治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。
根據DESTINY-Gastric01試驗的結果，T-DXd (6.4 mg/kg)已在多個國家/地區獲批用於治療既往接受過基於曲妥珠單抗的治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌成人患者。
關於T-DXd臨床研發項目
一項多癌種的全球研發項目正在進行中，旨在評價T-DXd單藥治療多種HER2靶向腫瘤（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌）的有效性性和安全性。與其他抗癌治療（如免疫治療）聯合使用的試驗也正在進行中。
基於DESTINY-Breast03試驗的結果，T-DXd的註冊申請目前正在中國、日本和一些其他國家接受審評，用於治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。
基於DESTINY-Breast04試驗的結果，T-DXd正在歐洲和日本接受審評，用於治療既往在轉移階段接受過至少一種系統性治療，或在輔助化療期間以及完成輔助化療之後6個月內疾病復發的，不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。激素受體（HR）陽性乳腺癌患者還應接受過內分泌治療或不適合接受內分泌治療。
此外，基於DESTINY-Lung01試驗的結果，T-DXd目前還正在美國接受審評，用於治療既往接受過系統治療的HER2 (ERBB2) 突變的不可切除或轉移性NSCLC成人患者。基於DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02試驗的結果，T-DXd目前也在歐洲接受審評，用於治療既往接受過抗HER2治療方案的局部晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌成人患者。
關於第一三共株式會社和阿斯利康的合作
第一三共株式會社（以下簡稱為第一三共）與阿斯利康分別於2019年3月和2020年7月達成全球合作，在除日本以外（第一三共擁有每款ADC產品的日本獨家代理權）的市場共同開發和商業化T-DXd和datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)。第一三共負責T-DXd和Dato-DXd的生產和供應。
關於第一三共株式會社
第一三共致力於運用我們全球一流的科學技術，創造新的模態與創新藥物，以實現「為提高世界各地人們的生活質量做出貢獻」的目標。除了目前的腫瘤與心血管疾病藥物組合外，第一三共還專注於為腫瘤患者以及其他醫療需求未得到滿足的疾病患者開發新療法。憑藉自身100多年的科學專業知識和覆蓋20多個國家的業務範圍，第一三共及其全球16000名員工將秉承公司深厚的創新傳統，努力實現我們的2030願景，成為「為社會可持續發展做出貢獻的創新型全球醫療保健公司。」欲了解更多信息，請訪問www.daiichisankyo.com。
參考文獻
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[2] American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022. 2022年5月獲取。
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[4] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.
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[12] American Cancer Society. Breast Cancer Hormone Receptor Status. 2022年5月獲取。