可測量殘留病灶（MRD）狀態是新診斷和復發性多發性骨髓瘤（MM）最有力的預後指標之一。既往通常在MM治療期間的特定時間點評估MRD狀態。現在研究者對連續評估MRD動態水平以改進患者的風險分層越來越感興趣。與MRD陰性持續時間較短的患者相比，MRD持續陰性1年或以上的患者臨床結局更好。因此，在不同時間點動態評估MRD狀態，對指導治療極有必要，特別在維持治療和觀察期間。目前MM維持治療期間MRD狀態連續評估數據都來自於小樣本研究。
伊沙佐米作為MM維持治療用藥，可用於符合移植條件（TOURMALINE-MM3研究）和不符合移植條件（TORUMALINE-MM4研究）的患者。西班牙研究者對TOURMALINE-MM3研究和TORUMALINE-MM4研究（兩項新診斷MM患者伊沙佐米單藥維持治療的全球、隨機、安慰劑對照、3期臨床研究）進行匯總分析，旨在根據MRD動態水平評估患者的無進展生存期（PFS）以及根據隨機分組和維持治療期間的MRD狀態，評估伊沙佐米組與安慰劑組相比的PFS獲益情況。
01 研究方法
TOURMALINE-MM3/MM4兩項研究的設計類似：患者被隨機分為2組，在第1、8、15天口服3mg伊沙佐米或安慰劑維持治療，28天為1療程，持續2年（26療程）。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）有症狀MM患者且在研究開始前至少達到部分緩解（PR）；（3）ECOG狀態評分0-2分。研究主要終點是自隨機分組開始的PFS。預先設定的次要終點包括從MRD+到MRD−狀態的轉換頻率、持續MRD陰性率、以及MRD狀態和患者生存之間的相關性。
02 研究結果
患者臨床特徵
隨機分組時有1280例患者的MRD狀態可評估（圖1），其中262例（20.5%）患者MRD檢測不到（MRD−），1018例（79.9%）患者MRD可檢測到（MRD+）。除年齡外，MRD−和MRD+患者之間的人口統計學特徵無顯著差異（表1）。在隨機分組時MRD−和MRD+患者分別有90.1%及77.0%年齡小於75歲，可能是因為與未接受造血幹細胞移植（ASCT）的患者（MM4）相比，接受ASCT的患者（MM3）MRD−率較高的原因。基線時MRD−和MRD+患者之間誘導治療前ISS分期、診斷時的細胞遺傳學危險分層及既往治療沒有顯著差異。
圖1
表1
隨機分組時MRD狀態對預後的影響
MRD−與MRD+患者PFS相差23個月，分別為38.6個月和15.6個月（危險比[HR]，0.47；95%CI，0.37-0.58）（圖2）。在幾乎所有患者亞組中，MRD−狀態與PFS延長相關。對PFS進行Cox回歸多因素分析發現，誘導治療前ISS分期、診斷時的細胞遺傳學危險分層、隨機分組時緩解狀態、伊沙佐米或安慰劑治療和MRD狀態具有獨立的預後價值（表2）。
圖2
表2
動態MRD狀態和進展風險
在服用伊沙佐米或安慰劑期間，1226例患者的MRD狀態可評估，其中MRD−196例（16.0%），MRD+1030例（84.0%）。1166例患者可評估MRD動態變化：118例（10.1%）患者持續MRD−，111例（9.5%）由MRD−轉為MRD+，60例（5.1%）由MRD+轉為MRD−，877例（75.2%）持續MRD+（圖1，表3）。
根據MRD動態對PFS進行14個月裡程碑性分析發現，由MRD+轉為MRD−患者（58例）的2年PFS率為76.8%（95% CI，63.5%-92.8%），持續MRD−（114例）患者的2年PFS率為75.0%（95% CI，64.1%-87.8%）（圖3A）。由MRD−轉換為MRD+（50例）患者的2年PFS率為34.2%（95% CI，21.4%-54.8%），持續MRD+（365例）患者的2年PFS率為27.6%（95% CI，20.1%-37.8%）。28個月的PFS里程碑分析顯示類似結果（圖3B）。
表3
圖3
伊沙佐米維持治療對MRD−和MRD+患者的影響
接受伊沙佐米與安慰劑治療的患者在持續MRD−率方面顯示出臨界統計學差異（76.0% vs 60.3%；P=0.04）。MRD+到MRD−狀態的轉化率兩組之間沒有統計學差異。
14個月裡程碑性分析發現，伊沙佐米組（274例）和安慰劑組（n=155例）中MRD+患者的2年PFS率分別為36.7%（95%CI，28.0%-48.0%）和19.1%（95%CI：11.3%-32.4%），中位PFS分別為16.8個月和10.6個月（HR，0.65；95%CI，0.49-0.87；P=0.003）（圖4A）。伊沙佐米組（116例）與安慰劑組（72例）中MRD−患者的2年PFS率分別為80.4%（95%CI，72.3%-89.5%）和70.3%（95%CI：53.2%-92.9%），兩組中位PFS均未達到（HR，0.90；95%CI，0.43-1.91；P=.791）。28個月的PFS里程碑分析顯示類似結果（圖4B）。接受伊沙佐米治療的MRD−患者中，短期隨訪時間內患者均未出現病情進展。
圖4
03 研究結論
該項研究是迄今為止報告的MM維持治療期間每年進行MRD評估的最大樣本臨床研究。研究結果表明單時間點MRD評估的預後價值有限，MRD水平的動態變化顯著影響患者的PFS。研究結果支持將MRD−狀態作為維持治療的終點，並證實患者從MRD−轉為MRD+後病情進展風險增加。
參考文獻：
Bruno Paiva, Irene Manrique, Meletios A. Dimopoulos, et al. MRD dynamics during maintenance for improved prognostication of 1280 patients with myeloma in the TOURMALINE-MM3 and -MM4 trials. Blood 2023 Feb 9. doi: 10.1182/blood.2022016782.
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