重症醫學科病房中急性腦炎的處置

重症醫學科病房中急性腦炎的處置

江西省撫州市第一人民醫院 李樂譯

重症行者翻譯組

回顧的目的

近年來，診斷的自身免疫性腦炎（AE）患者數量急劇增加，感染性腦炎(IE)的多種新病因出現。然而，這些患者在管理上仍然具有挑戰性，許多患者需要在ICU進行護理。於此，我們描述了在急性腦炎的診斷和管理方面的最新進展。

最近的發現

在臨床表現、神經成像生物標誌物和腦電圖模式的識別方面取得的進展，使腦炎的診斷更加快速。目前正在評估更新的方法，如腦膜炎/腦炎多重PCR面板、宏基因組下一代測序和基於噬菌體展示的分析，以努力提高對自身抗體和病原體的檢測。AE治療的具體進展包括建立一個系統的一線治療方法和開發新的二線治療方式。免疫調節的作用及其在IE中的應用正在積極的研究中。在ICU中，特別關注癲癇持續狀態、腦水腫和自主神經功能異常可能會改善預後。

總結

大量的診斷延誤仍然發生，許多病例沒有確定的病因。抗病毒治療仍然稀缺，對於AE的最佳治療方案仍有待澄清。然而，我們對腦炎的診斷和治療方法的理解正在迅速發展。

介紹

腦炎是一種由腦實質炎症引起的神經系統急症，與多種病因相關，可分為兩大類：感染性腦炎（IE）和自身免疫性腦炎（AE）。早期的流行病學研究確定了傳染性病原體是腦炎背後的主要罪魁禍首，而最近，與神經元自身抗體相關的AE的識別急劇增加。IE和AE均可表現為神經系統和/或全身性急症；事實上，超過30%的腦炎患者需要收治ICU，這與預後不良相關。無論病因如何，延誤診斷都是常見的，並與更糟糕的預後和增加的經濟負擔相關，這強調了臨床醫生需要開發和部署一種合理的方法來治療腦炎患者。在這裡，我們提供了一個關於腦炎的流行病學、診斷和管理的最新進展，重點是感染和自身抗體相關綜合徵。

流行病學更新

在世界許多地方，自身免疫疾病的感染性病因現在可以與腦炎匹敵。最常見的感染原因仍然是節肢動物傳播的病毒（蟲媒病毒），如日本腦炎病毒和西尼羅河病毒，以及單純皰疹病毒-1（HSV-1）。最常見的自身抗體介導的原因是抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）和抗富亮氨酸的膠質瘤失活蛋白1（LGI1）（表1)。

自身免疫性腦炎的研究進展

在過去的十年裡，新型抗神經元抗體的發現呈指數級增長。然而，許多AE病例仍未確診，並被歸類為血清陰性。在454例可能是AE患者的前瞻性隊列研究中，69%的患者仍然沒有可識別的自身抗體。儘管制定了幫助建立血清陰性AE診斷的標準，但血清陰性AE的病理機制、臨床表現和對治療反應的多樣性是一個持續的挑戰。

新出現的引起腦炎的傳染病

數百種病原體已被確定為IE的病原體，其中絕大多數歸因於病毒感染。一些新出現的腦炎與節肢動物傳播的病毒有關（蟲媒病毒，表2）。法國最近的一項研究發現，蟲媒病毒病例的比例從2007年的2.7%增加到2019年的7.1%，其中大多數歸因於蜱源性腦炎病毒（TBEV）和西尼羅河病毒。另一項研究也觀察到TBEV發病率的增加，該研究使用了13個歐洲國家衛生部門1995-2020年的數據。這一激增歸因於春季開始較早，以及人類行為的變化，如自2019冠狀病毒病（COVID-19）大流行開始以來，前往公共綠地的遊客頻率增加。在過去的幾十年裡，美國的西尼羅河病毒感染情況也顯著增加，主要聚集在西南部的地區。隨著氣候的變化、人口的增長和遷移，我們預計蟲媒病毒作為IE病原體的發病率將進一步增加。

關於腦炎診斷的最新進展

在評估疑似腦炎患者時，時間是至關重要的，因為早期開始靶向治療可以提高生存率和預後。流行病學線索包括季節性、地理位置和患者年齡。臨床表現也可有所不同，儘管在大多數情況下並不是特定情況的症狀。抗NMDAR腦炎患者主要是一生中第二或第三個十年的女性，有病毒樣前驅症狀，隨後是人格和行為的改變、記憶喪失、運動異常和新發癲癇發作。相比之下，抗LGI1腦炎患者多為60歲的男性，通常表現為癲癇發作、認知障礙、失眠和面和臂部肌張力異常性發作。快速區分IE和AE是至關重要的，因為它可以促使患者更早地開始適當的靶向治療，並可以使患者不必不必要地延長經驗管理。一項旨在比較病毒性腦炎和自身免疫性腦炎的回顧性分析發現，AE患者更有可能出現亞急性到慢性表現、精神和記憶症狀，以及腦脊液（腦脊液）（白細胞<50）炎症較弱。

儘管有各種努力試圖臨床描述腦炎的病因，但仍需要多種方法來明確診斷，並排除有爭議性診斷，包括神經影像學、腦脊液研究和腦電圖。

神經影像

影像學檢查在腦炎的評估中是至關重要的。

磁共振成像（MRI）：MRI是神經成像的金標準；它有助於定位與某些類型的腦炎相關的特定病變，並排除許多急性神經損傷的替代原因。當MRI不能進行時，頭部CT掃描有助於緊急篩查腦病變和水腫。

雖然顳葉受累與單純帶狀皰疹病毒（HSV）和水痘帶狀皰疹病毒（VZV）有關，但基底神經節和丘腦病變等與蟲媒病毒更相關。在法國34個ICU的138例HSV腦炎患者隊列中，97.8%的病例有異常的FLAIR強度，其中61.6%的病變局限於一個半球。最近的另一項研究試圖評估具有相似病變圖的AE和HSV隊列之間彌散加權成像（DWI）的差異程度。在AE隊列中，只有4.8%的患者出現擴散受限，而在HSV隊列中只有83.3%，因此可以在病程早期區分兩者。

許多AE患者在MRI上無明顯病變。一項對382例抗NMDAR腦炎患者的回顧性研究發現，70%的腦MRI正常。另一方面，邊緣AE（即抗Hu、抗LGI1、抗穀氨酸脫羧酶65（抗GAD65）和抗氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體）與顳葉中葉（在某些情況下，還有其他區域）的MRI病變有關，高達60-70%，通常是雙側和對稱的。最後，與GABA-A-R抗體相關的腦炎具有相當明顯的MRI特徵，以多灶性皮質和皮質下病變為典型。這類患者可能很難與急性播散性腦脊髓炎（ADEM）患者區分開來，這是一種脫髓鞘疾病，通常也表現為多灶性腦受累。

正電子成像術（PET）

18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發射斷層掃描（PET）腦成像在腦炎的診斷和分類中已經引起了廣泛的關注，一些研究表明它比MRI敏感性更高，尤其是在AE更早期的階段。在一項對20例疑似邊緣腦炎患者進行的前瞻性隊列研究中，聯合18F-FDG/PET和MRI比MRI作為唯一的成像方式顯示出明顯更高的診斷率。描述代謝紊亂的特定模式有助於在病程早期區分不同類型的AE。與其他類型的AE相比，抗NMDAR患者的枕葉內側代謝顯著降低。最近，5例抗NMDAR患者的病例系列顯示，所有5例患者的半球間代謝不對稱和交叉小腦分裂。需要進一步的研究來幫助建立18F-FDG/PET掃描作為腦炎的診斷方式，並將腦炎中出現的代謝紊亂與其他有類似表現的神經系統疾病區分開來。

腦脊液

腰椎穿刺（LP）和腦脊液分析是檢測中樞神經系統（CNS）炎症、鑑別不同類型腦炎和排除爭議性診斷的一種重要方式。顯著的腦水腫可能導致LP後腦疝；因此，當患者有以下症狀之一時，LP前應進行神經成像以排除腦腫脹和移位：局灶性神經表現、癲癇發作失控、乳頭水腫或格拉斯哥昏迷評分≤12分。系統和徹底的腦脊液分析是很重要的。在48例疑似腦炎患者的回顧性隊列中，57.8%和免疫活性不足和86.3%的免疫缺陷患者分別存在腦脊液檢查不足。當傳染病專家參與其中時，檢測不足發生率要低得多。

在免疫功能良好的患者中，感染性評估應包括腦脊液打開壓力、革蘭氏染色和培養、HSV1/2、VZV和腸道病毒的PCR，以及隱球菌抗原和VDRL的檢測。在免疫功能低下和HIV患者中，還應包括CMV、EBV、弓形蟲、AFB培養和真菌培養。應根據地理、暴露和季節性進行其他研究。最近的研究評估了新的方法，以擴大和加速脊液中病原體的識別。世界各地的醫院正在越來越多地採用腦膜炎/腦炎多重PCR面板（ME生物膜陣列面板），特別是在緊急情況下，快速得出結果。法國的一項研究在1680名兒童和成人患者的隊列中，研究了ME生物膜陣列面板與常規微生物檢查的有效性。當採用腦脊液白細胞閾值>10/mm3，ME生物膜陣列顯示陽性預測值（PPV）整體從43%增加到62%，最顯著的細菌檢測（PPV從58%增加到87%），這表明並發腦脊液白細胞增多時，結果是最可靠的。ME生物膜陣列在排除隱球菌種類方面似乎不可靠；當懷疑時，應添加補充試驗。然而，ME生物膜陣列在多個中心都是相當有益的，平均總住院時間減少了1.2天，阿昔洛韋平均住院時間減少了1.14天，抗生素療程減少了1.02天。

宏基因組下一代測序（mNGS）是另一種很有前途的方法，有助於提高腦脊液中傳染性病原體的識別。在213名可能或明確的腦膜炎或腦炎患者的前瞻性隊列研究中，mNGS在檢測不同類型的病原體方面表現出不同的性能。與細菌生物（AUC=0.846）相比，它在檢測病毒病原體（曲線下面積（AUC）在0.5-0.7）方面明顯顯著降低，這是由於RNA和DNA提取方法不足。雖然mNGS的診斷效用不是檢測結核病的最佳方法（AUC=0.619），但其特異性為96.4%。mNGS在檢測隱球菌種類方面較差，可能是由於在標本處理過程中，生物體的厚囊破裂不足，且檢測DNA病毒病原體（即HSV、VZV）的敏感性較低。目前，mNGS不應作為感染性腦炎檢查的唯一診斷方式。

即使常規的腦脊液炎症標誌物（即蛋白質或白細胞）正常，對疑似AE的病例仍應評估神經元自身抗體。此外，由於同時可能出現假陽性和假陰性，除了腦脊液外，還應檢測血清中是否存在神經元自身抗體，以提供更高的診斷清晰度。例如，僅依賴血清抗NMDAR的檢測將錯過約15%的病例，從腦脊液檢測顯示診斷，而髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）的自身抗體檢測比腦脊液在血清中具有更高的敏感性。

儘管基於細胞的檢測——將轉染了感興趣的抗原的細胞用患者血清和/或腦脊液進行免疫染色——已經成為檢測與AE相關的自身抗體的金標準，基於噬菌體展示的分析方法已經開始被用於檢測新的自身抗體。有了這項技術，一個噬菌體庫可通過患者的血清或腦脊液進行檢測，以檢測潛在的自身抗體，該庫編碼跨越整個已知人類蛋白質組的短的重疊肽。雖然很有前途，但這種方法的一個局限性是，這些肽是在細菌中產生的，因此缺乏哺乳動物的翻譯後修飾；此外，並不是所有的短肽都將採用適當的結構確認來識別自身抗體。因此，特別是對細胞表面受體的抗體，可能更難用這種方法來檢測到。

腦電圖（ECG）

腦電圖（EEG）有助於定義大腦受累程度和排除主要的精神疾病診斷，特別是當神經成像正常時。腦電圖還有助於確定意識的改變是腦炎的直接影響，還是由於非驚厥性癲癇發作和癲癇持續狀態（SE）。無論腦電圖上是否發生活動性癲癇發作，HSV腦炎患者通常表現為顳葉慢波、間歇性癲癇樣或腦電圖上的偏側性周期性放電。一項回顧性研究比較了59例IE患者和36例AE患者，發現以德爾塔節律為主的背景波與IE顯著相關。抗NMDAR腦炎與腦電圖上的極端德爾塔刷模式相關，可改善後期康復。

需要ICU管理的併發症

導致腦炎患者需要收治ICU的最常見併發症與急診處置的a-b-c直接相關。由於雙側皮質和/或腦幹受累、腦神經功能障礙、腦水腫、癲癇發作或代謝紊亂引起的意識水平降低，氣道和呼吸可能受到損害。其他腦炎併發症也可能導致需要機械通氣，如中央通氣不足和嚴重的運動障礙。腦疝綜合徵、腦功能損害、腦幹刺激、自主神經功能異常和心律失常（表3）。

癲癇持續狀態

嚴重的難治性癲癇發作和癲癇持續狀態是AE和IE的常見併發症。在72例在就診時接受LP的SE患者隊列中，21%的病例有感染性病原體，其中HSV是最常見的（47%）。在最近的另一項研究中，83例AE患者中有28.8%出現SE。與腦炎相關的急性SE的治療包括使用抗癲癇藥物控制癲癇發作，並通過免疫調節或抗菌素及時控制腦炎。靜脈注射（IV）蘿拉西泮、地西泮、苯妥英、肌肉注射咪達唑侖或直腸地西泮作為控制SE的一線用藥，左乙拉西坦或丙戊酸是二線用藥，鎮靜劑如苯巴比妥、異丙酚或咪達唑侖是三線用藥。生酮飲食可以用在ICU中應用，這可能證明有效。

繼發於AE的急性症狀性癲癇發作可與最初的活動性AE發作或復發時同時發生。這種實體可能是由表面抗原靶向的自身抗體（如抗NMDAR、抗LGI1和抗GABABR）的直接作用介導的。它對免疫治療反應良好，使得大多數患者免於抗癲癇藥物。

自主神經功能障礙

自主神經功能障礙，在某些情況下與島葉皮質受累直接相關，在幾種類型的AE中很常見，有多種表現，如體溫過高或體溫過低、血壓失調和心律失常。最近的一項研究發現，在119名抗NMDAR腦炎患者，69.9%的自主神經功能障礙，與住院期間的病情明顯惡化和出院時較高的改良蘭金量表（mRS）評分相關，更常見的是需要機械通氣和入住ICU，以及兩個或兩種以上的免疫療法。抗NMDAR患者自主神經功能異常的另一個研究較少的方面是陣發性交感神經亢進（PSH）。PSH還與較差的結果相關，如延長住院時間、神經ICU住院時間和機械通氣。症狀主要用心得安和氯硝西泮控制。在處理AE患者的自主神經功能障礙時，必須排除其他可能出現類似的自主神經功能障礙的原因，如代謝功能障礙、藥物毒性和感染。

呼吸支持

腦炎患者入院ICU最常見的原因之一是氣道損害、呼吸衰竭和需要機械通氣（MV）。意識水平下降、SE、氣道保護反射損傷、鎮靜藥物和中樞性通氣不足均被認為是機械通氣的常見原因。在一項對305例抗NMDAR腦炎患者的回顧性分析中，62例（20.3%）需要機械通氣，其中45%的患者需要進行>15天。

感染性腦炎的治療

對氣道、呼吸和循環損傷的識別和管理是至關重要的，應該先於任何診斷或治療的嘗試。對於有嚴重表現的患者，神經保護也形成一種應急措施，以防止繼發性腦損傷。這些因素包括：確保足夠的腦灌注壓和氧合，確保正常體溫和血糖正常水平，預防或糾正SIADH引起的低鈉血症，通過保持30°頭部傾斜避免靜脈充血，控制癲癇發作，並將顱內壓保持在<20 mmHg（圖1）。

重疊的症狀使得區分IE和AE僅在臨床基礎上具有挑戰性，因此建議大多數患者在等待試驗結果的同時開始急性接受廣泛的經驗性抗菌藥物治療。經驗性管理包括靜脈注射阿昔洛韋，在某些情況下，還包括廣譜抗生素。如果出現不可預見的程序延誤，應在LP之前立即啟動抗菌藥物覆蓋。

治療感染性腦炎

雖然許多病毒病原體可以導致IE，但目前還缺乏靶向抗病毒治療。HSV和VZV腦炎採用14-21天的靜脈注射阿昔洛韋治療。適當的水合作用和阿昔洛韋劑量對於預防藥物毒性如急性腎損傷至關重要。目前正在研究納米載體技術在提高阿昔洛韋生物利用度和中樞神經系統滲透方面的作用。

免疫治療在治療IE患者中的作用仍存在爭議。對62例接受靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）治療的日本腦炎患者進行的回顧性分析發現，與對照組相比，死亡率和併發症顯著降低。目前正在進行臨床試驗，以評估IVIg在乙患者中的有效性和安全性（clinicaltrials.org)。「DexEnceph」，一項英國的類固醇輔助治療HSV腦炎的安全性和有效性評估試驗最近完成了登記，結果令人期待。近年來，越來越清楚的是，在多達15-20%的成功治療的HSV腦炎患者中，將發生感染後自身免疫性腦炎，這些患者將受益於免疫治療，如皮質類固醇或IVIg。

免疫調節療法

雖然目前有幾項臨床試驗正在招募AE患者，並隨機分配到各種免疫調節療法，但沒有一項完成。治療方案是基於臨床判斷和專業知識，AE的類型，以及這些藥物的副作用概況。

在回顧性研究中，延遲免疫治療與不良預後密切相關。因此，一旦感染性檢查為陰性，並繼續懷疑AE，在確診前啟動一線免疫治療是合理的。

一線治療方案包括皮質類固醇（口服或IV）、IVIg和血漿交換（PE）。糖皮質類固醇是大多數類型的AE的首選。在一項對181例抗LGI1患者進行的回顧性病例系列中，與IVIg相比，皮質類固醇與mRS評分的改善和面肱肌張力異常發作的解決更相關。另一項回顧性分析評估了78例幾種神經元類型表面抗體介導的腦炎患者的一線治療的成本和治療效果。當比較靜注甲基潑尼松（IVMP）、IVIg和兩者的聯合注射時，三種方法中沒有一種被證明比其他方法更有利，儘管IVMP作為單一治療與較低的成本相關。在另一項研究中，33例對IVMP單藥治療、IVIg和兩者聯合治療無效的嚴重AE患者接受了PE治療。我們評估了超過12個月的結果，並與14例伴有PE禁忌症的難治性AE患者進行了比較，結果顯示接受PE的患者的短期和長期預後更好。本研究表明，對於IVIg、IVMP或兩者聯合治療無效的患者，PE可作為一種輔助治療或搶救治療。它也在嚴重或暴發性的AE時與其他一線治療一起緊急使用。

二線治療，如利妥昔單抗或環磷醯胺，適用於對一線治療方式反應不充分的患者。在大多數情況下，利妥昔單抗由於其副作用小是首選藥物。環磷醯胺可用於難治性副腫瘤AE，通常具有細胞內抗原靶向的自身抗體。回顧性分析163例利妥昔單抗患者（抗NMDAR、抗接觸相關蛋白樣2（抗CASPR2）、抗LGI1和抗gad65），與對照組相比，功能和預後顯著改善，抗NMDAR、抗CASPR2和抗LGI1患者的復發較少。其他不太確定的二線治療方法已經在一些病例研究和病例系列中描述，特別是在對利妥昔單抗難治的患者中。這些藥物包括硼替佐米（一種蛋白酶體抑制劑）、羅扎那利昔珠單抗（一種Fc受體抑制劑）、沙特利單抗（一種IL6抑制劑）、苯丙利珠單抗（通過與CD19結合誘導b細胞溶解）、阿達木單抗（一種腫瘤壞死因子（TNF）α抑制劑）和奧克雷利珠單抗（通過與CD20結合誘導b細胞溶解）。

隱性惡性腫瘤的治療

篩查和治療隱匿性惡性腫瘤對評估和管理副腫瘤AE患者至關重要。篩查方式包括胸部/腹部和骨盆CT，乳房MRI和乳房x光片，以及盆腔和睪丸超聲或MRI。對與AE相關的惡性腫瘤進行及時的治療可以加速康復，因此通常在ICU開始對惡性腫瘤進行內科或外科治療。

結論

儘管對腦炎的新原因的認識越來越多，診斷方式也有所改進，但仍存在大量的診斷延誤，而且有相當大比例的病例沒有確定的病因。對於許多患者來說，在明確診斷和開始靶向治療之前，需要重症監護病房進行及時的支持性護理。更早開始靶向治療與改善結果相關，這強調需要建立更短周轉時間的新診斷模式。雖然阿昔洛韋是大多數腦炎患者的經驗性治療，是HSV和VZV腦炎的一種相當有效的治療方法，但目前缺乏靶向抗病毒治療。儘管預計一些正在進行的臨床試驗將在不久的將來闡明AE的治療，但AE的最佳治療方案尚不清楚。