心衰是指由於心臟的收縮功能和/或舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足。心衰是許多心血管疾病的臨床表現和發展的終末階段。儘管不斷開發新的藥物和治療策略，心衰的死亡率和發病率仍然很高。它也是全球死亡的主要原因。首次入院後預後差，5年死亡率超過50%。患者預後差的部分原因是，該疾病不僅是一種血流動力學障礙，也是一種包括許多內分泌系統失調和炎症反應失控在內的多系統疾病。由於死亡率如此之高，這在一定程度上反映了當前的治療方案沒有找到疾病的根源。腸道菌群失調也被認為是心血管疾病發生的主要危險因素，包括心衰。
腸道菌群平衡在維持人體健康、消化宿主不可消化的營養物質、產生維生素和激素、塑造黏膜免疫系統發育、防止病原菌定植等方面都具有重要意義。腸道菌群還可以產生生物活性代謝物，這些代謝物被吸收進入身體循環，從而影響宿主健康和疾病。越來越多的證據表明，腸道菌群失調可能在心衰的發生中發揮重要而獨立的作用。「心衰的腸道假說」認為，心衰時心輸出量減少會導致腸灌注減少，黏膜缺血，導致腸道黏膜破壞，腸道屏障功能的這些改變反過來又會導致腸道通透性增加、腸道菌群失調、細菌移位和循環內毒素水平增加，從而導致與心衰相關的潛在炎症。
那麼，腸道菌群及其代謝物是如何導致心衰的病理生理學的？腸道菌群干預能夠成為心衰新的治療靶點嗎？
心衰患者腸道菌群的改變
與幾乎所有心血管疾病一樣，一些心衰患者的腸道菌群組成也發生了變化：
- 2006年，德國的研究人員首次證實了心衰患者乙狀結腸黏膜細菌過度生長和細菌粘附增加，同時患者的大腸壁增厚和腸道通透性增加。
- 2016年，義大利的研究人員發現心衰患者腸道內病原微生物大量增殖，包括念珠菌、彎曲桿菌、志賀氏菌和耶爾森氏菌，這些致病菌的增殖與大腸壁增厚、腸道炎症和通透性增加以及疾病嚴重程度有關，所以認為心衰可能是一種「細菌感染性疾病」。
- 2017年，來自德國的另一個研究團隊首次利用高通量測序對心衰患者的腸道菌群進行了系統分析，與早期基於傳統培養技術的研究發現不同，研究人員沒有發現某些特定的致病性細菌的顯著增加，這對「心衰可能是一種感染性疾病」的理論提出了質疑。相反，心衰患者腸道中一些關鍵的細菌明顯減少，在科水平上，心衰患者腸道中紅蝽菌科、丹毒絲菌科、疣微菌科細菌數量明顯減少；而在屬水平上，布勞特氏菌屬、柯林斯氏菌屬以及隸屬於丹毒絲菌科和疣微菌科的兩個未知屬的細菌顯著減少。其中，布勞特氏菌具有抗炎症的特性，因為腸道中布勞特氏菌的豐度與移植物抗宿主病的死亡率降低和總存活率提高有關。此外，心衰患者腸道中產丁酸的棲糞桿菌屬細菌也明顯減少，與布勞特氏菌一樣，普氏棲糞桿菌也是一種具有抗炎症特性的腸道共生菌，其豐度的降低與腸道通透性的破壞有關。因此，這些細菌的減少可能導致心衰的發生，因為炎症和腸道通透性增加都與心衰的病理髮生有關。
- 2018年，北京阜外醫院的蔡軍教授團隊進一步證實心衰患者的腸道菌群失調，普氏棲糞桿菌的減少是心衰患者腸道菌群的一個基本特徵。研究還發現，那些編碼參與脂多糖合成的蛋白質以及產生腸道代謝物氧化三甲胺所必須的蛋白質的腸道微生物基因明顯增加，這可能導致心衰的病理髮生。
- 2017年，日本的一項研究發現心衰患者腸道菌群失調和組成改變隨著年齡的增長而發生變化。
- 2018年，挪威的研究人員在兩個獨立的人群中發現心衰患者腸道中15個細菌分類單元的變化，包括毛螺菌科細菌的減少，其中許多都是產丁酸的細菌。毛螺菌科的一些細菌與可溶性CD25呈負相關，這是T淋巴細胞和巨噬細胞活化的標誌物。這一發現再次強調了腸道微生物在心衰等疾病狀態下通過產生短鏈脂肪酸來調節炎症的重要性。
腸屏障功能破壞是心衰患者全身性炎症和心臟炎症的觸發因素
心衰被認為是一種慢性全身性炎症性疾病，血液中一些促炎細胞因子的水平與疾病的嚴重程度和較差的生存預測相關，但是這些炎症的起源尚不清楚。此外，針對心衰患者的這些細胞因子的治療嘗試未能顯示出對心臟功能和預後的益處。腸道細菌易位的增加，即腸道常駐細菌或細菌產物從腸腔向血液的遷移，可能是心衰期間發生全身性炎症的重要刺激因素。腸道細菌易位的增加可能是由胃腸道結構和功能的改變以及宿主免疫防禦的異常導致的。
心衰患者的心輸出量減少，導致包括腸壁在內的一些終末器官充血和缺氧，這會影響腸壁的絨毛結構，導致不同類型的腸細胞健康惡化，從而導致腸道屏障的完整性受損。因此，在心衰患者中可以觀察到腸上皮細胞旁轉運的增加。心衰患者迴腸末端和結腸腸壁增厚（表明腸道水腫）以及小腸黏膜膠原纖維積累增加。因此，這些改變直接導致腸道屏障的完整性被破壞，從而導致心衰患者中觀察到的腸道通透性增加。腸道屏障功能受損將促進細菌、細菌碎片或分泌產物進入身體循環系統。
那麼，有證據支持心衰患者中的細菌易位假說嗎？2013年，法國的研究團隊的一項研究首次表明血液菌群失調可以預測心血管疾病的長期預後。2014年，印度的研究人員證明心血管疾病患者血液中細菌DNA拷貝數顯著升高，表明細菌易位的存在。在門水平上，心血管疾病患者中以放線菌門為主，其次是變形菌門，而健康對照組中以變形菌門為主，其次是放線菌門。
脂多糖（LPS），也就是內毒素，是革蘭氏陰性菌外膜中發現的一種促進促炎細胞因子釋放的最有效的誘導因子之一。與細菌易位假說一致，失代償性心衰患者血液中內毒素的水平明顯升高。這種與心衰相關的內毒素血症可能參與心衰患者的全身性炎症。LPS可以通過Toll樣受體4（TLR4）在心臟內誘導多種炎症產物的表達。晚期心衰患者心臟中TLR4的表達增加。TLR4與加重心臟損傷的有害炎症反應有關，抑制TLR4可以減少心力衰竭的進展。LPS本身也可能促進黏膜屏障功能的損傷。
腸道細菌代謝物是心衰的調節因子
腸道菌群也可能通過產生生物活性代謝物對宿主產生影響，這些代謝物除了影響腸道健康以外，也可以通過吸收進入循環系統對身體其它器官系統產生影響，包括心臟。這些代謝物包括氧化三甲胺、短鏈脂肪酸以及次級膽汁酸。雖然大多數細菌代謝物在正常情況下是有益於健康的，然而當腸道有益菌減少，有害菌增多時，有毒代謝物的產生也隨之增加，這有可能參與心衰發生相關的腸道和心臟病理過程。
氧化三甲胺（TMAO）
TMAO是預測心衰風險的一種有前途的生物標誌物，也是腸道菌群失調和心衰發生之間的直接機制聯繫。TMAO的產生依賴於腸道微生物，來源於特定的飲食營養素，比如膽鹼、磷脂醯膽鹼和左旋肉鹼。與非心衰患者相比，心衰患者的循環TMAO水平更高。TMAO水平與心衰的嚴重程度直接相關，並與心衰患者的不良預後相關。然而，心衰患者TMAO水平升高的機制以及TMAO在心臟內的作用機制仍有待闡明。動物模型研究提示TMAO通路可能直接參與心衰的發生髮展。研究人員利用主動脈縮窄誘發小鼠心衰實驗模型，與正常飲食相比，餵食含有TMAO的飲食的小鼠心衰嚴重程度顯著增加，表現為心室重構（包括纖維化、腔室膨脹和左心室壁變薄）和心臟功能的惡化。相反，通過使用抗生素清除腸道細菌，減少TMAO的合成，可以減輕主動脈縮窄誘導的心肌肥厚和纖維化。3,3-二甲基-1-丁醇是一種三甲胺形成的抑制劑，它可以降低心肌梗死致心力衰竭小鼠模型中血漿TMAO的水平、心肌肥厚、肺淤血、左心室重構和心臟功能受損。
短鏈脂肪酸（SCFA）
一些促進心血管健康的細菌代謝物的產生在心衰患者中明顯減少。例如，SCFA與心衰之間的聯繫也得到了關注。SCFA是一類主要的細菌代謝物，主要是在結腸內由細菌發酵難消化性膳食纖維產生。腸道細菌代謝產生的SCFA主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFA是具有多種生理效應的重要信號分子，是迴腸運動、黏液產生和緊密連接蛋白表達調控的關鍵調節因子，這些因素在維持腸道屏障的完整性方面至關重要。SCFA也具有很強的抗炎作用。儘管SCFA可能對心衰患者的腸道結構和功能障礙都具有有益的影響，但是關於SCFA對心衰的直接影響的研究數量還很有限。
腸道中的許多細菌參與SCFA的產生。擬桿菌、梭狀芽胞桿菌和雙歧桿菌是產乙酸的關鍵細菌，而包括普氏棲糞桿菌在內的一小部分細菌對丁酸的產生貢獻很大，革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都負責丙酸的產生。在心衰患者中，普氏棲糞桿菌的數量明顯減少。迄今為止，只有一項臨床前研究試圖探討SCFA在心衰發生中的作用。在高血壓性心力衰竭的實驗模型中，膳食纖維的攝入不僅增加了產乙酸細菌的豐度，還減少了心肌纖維化和心肌肥厚，從而改善心臟功能。在飲食中添加乙酸也得到了同樣的結果。
膽汁酸
膽汁酸是另一類對人體健康具有深遠影響的代謝物。初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的，包括鵝去氧膽酸和膽酸，它們與甘氨酸或牛磺酸結合，形成結合膽汁酸，儲存在膽囊中。當攝取食物時，膽囊釋放出膽汁酸進入十二指腸，幫助消化食物中的脂肪。大部分膽汁酸在腸內被重新吸收，通過腸肝循環返回肝臟。然而，腸道內未被重新吸收的膽汁酸可以被腸道微生物進一步代謝，產生次級膽汁酸。次級膽汁酸從腸道吸收進入血液循環，作為信號分子對宿主的生理和病理產生深遠影響。膽汁酸的作用是通過法尼酯X受體和G蛋白偶聯受體TGR5所調節的。膽汁酸除了負責在小腸內消化和溶解親脂性營養物質的這一經典功能外，還可以幫助控制炎症和纖維化以及恢復腸道屏障功能。法尼酯X受體的激活也可以減少腸缺血再灌注損傷，保持內部結構和通透性。
由於膽汁酸受體也存在於內皮細胞、成纖維細胞和心肌細胞中，因此，膽汁酸作為一種潛在的信號分子，被認為在調節心血管生理和腸道菌群失調誘導的心衰中發揮直接作用。到目前為止，膽汁酸在心衰發生中的作用仍知之甚少。有研究發現，與健康受試者相比，心衰患者的次級膽汁酸與初級膽汁酸的比率增加了，但是並沒有發現這一比率的增加與總生存率之間的聯繫。
在體外，法尼酯X受體激動劑可以上調心肌細胞法尼酯X受體的表達，刺激心肌細胞凋亡，降低心肌細胞活力。此外，心肌缺血/再灌注後法尼酯X受體水平顯著升高，法尼酯X受體的藥理學抑制或基因消除可以顯著降低心肌細胞凋亡，減少梗死面積和改善心臟功能。慢性心肌梗死後也得到了類似的結果。
在飲食中添加膽酸或特定TGR5受體激動劑可以改善主動脈縮窄誘導的心衰動物模型的心肌不適 ，補充膽酸或特定的TGR5激動劑的飲食改善了主動脈縮窄誘導的心衰動物模型的心肌不適和收縮功能障礙。此外，心肌細胞特異性TGR5的缺失會增加主動脈縮窄小鼠的死亡率和加重收縮功能障礙。
靶向腸道菌群治療心衰的價值
越來越多的實驗證據和臨床觀察都證明了腸道菌群失調、腸道代謝物改變與心衰易感性之間的功能聯繫，這使得腸道菌群成為一個新的和極具吸引力的心衰治療靶點。一系列可能的治療策略包括飲食調節、抗生素干預、益生菌、益生元和糞菌移植。
改變飲食和生活方式的干預措施
健康均衡飲食是擁有健康菌群的最有效方法，而菌群在腸道內也對營養物質的消化和吸收起著至關重要的作用。因此，高飽和脂肪、高動物蛋白和低纖維的飲食，比如西式飲食，與腸道通透性增加、微生物多樣性減少、腸道致病菌的增殖以及循環脂多糖水平增加等有關。眾所周知，這種飲食也會增加心衰的風險。同樣，過量攝入左旋肉鹼（紅肉中的一種必需營養素），會增加小鼠的腸道菌群失調和血漿TMAO的水平，並加速動脈粥樣硬化。與純素食者或素食者相比，雜食人群在食用左旋肉鹼後也觀察到這一現象，血漿TMAO水平升高。相比之下，富含水果、蔬菜、豆類、全穀物和低紅肉的地中海式飲食被認為是描述為可能促進最佳腸道菌群狀態，可以大大降低心衰的發病率。同樣，高纖維飲食餵養的高血壓小鼠腸道產乙酸細菌豐度增加、心肌病理性重構和心臟功能障礙的改善。補充乙酸可以得到相同的結果。
運動訓練是一種眾所周知的初級預防和治療心衰的工具，它也可能是另一種強有力的促進腸道菌群健康的補充干預。關於運動訓練誘導的菌群改善與心衰之間的直接機制聯繫尚未建立。但是研究已經表明，運動訓練可以改善小鼠的腸道菌群，表現為硬壁菌門的細菌豐度增加，而擬桿菌屬和普氏菌屬的細菌豐度降低。同樣，業餘半程馬拉松跑步者的某些腸道菌群成員在跑步前後的豐度也存在顯著差異，特別是紅蝽菌科細菌，這是將運動與健康改善聯繫起來的一個潛在的生物標誌物。
總的來說，健康的生活方式，比如健康飲食和運動，是通過對腸道菌群產生積極影響來預防和治療包括心衰在內的各種疾病的最佳方式。
抗生素治療
調節腸道菌群以了解腸道菌群失調與心衰等疾病發生之間的機制聯繫的最有效和最常用的實驗策略之一是使用抗生素。例如，缺血/再灌注後口服萬古黴素可導致左心室梗死面積減小並可改善心臟功能的恢復。在對患者的試驗中，使用抗生素是否對心衰與保護作用仍然沒有答案，也存在爭議。使用多粘菌素B和妥布黴素可以使心衰患者腸道革蘭陰性菌水平正常化，促炎細胞因子顯著降低，內皮功能障礙也得到了顯著改善。然而，這些有益作用僅僅局限在治療期間。在使用抗生素時我們也應該權衡其潛在的副作用。多粘菌素B因其毒性已被臨床限制。同樣，大環內酯類抗生素作為最廣泛使用的抗生素之一，與更大的心肌梗死風險相關。此外，抗生素在殺死腸道有害菌的同時，也會破壞腸道的有益菌群，這可能為我們以後的健康留下隱患。
益生菌和益生元干預
益生菌是能夠對宿主健康產生有益影響的活性微生物，而益生元是能夠促進有益微生物生長的一種不可消化的膳食成分，也就是益生菌的食物。益生菌和/或益生元也是一種恢復健康菌群、為宿主提供健康益處的干預方式。關於益生元對心衰的潛在有益作用還很有限，但是高纖維飲食可以減少高血壓性心衰小鼠的腸道菌群失調、降低血壓、使心肌肥厚正常化和改善心臟功能。越來越多的證據也表明，益生菌可能在調節心衰患者的心肌重構和心臟功能方面發揮作用。例如，口服植物乳桿菌對心肌缺血/再灌注大鼠具有心臟保護作用，包括左心室梗死面積變小和心臟功能改善；使用鼠李糖乳桿菌也得到了類似的結果。益生菌干預也在心衰患者中進行了測試。2015年，巴西的一項隨機雙盲安慰劑對照研究發現，使用益生菌布拉酵母菌治療3個月的心衰患者的生化指標和炎症指標降低，心臟收縮功能改善。另外一些研究也正在進行之中。
糞菌移植
近年來，全球對糞菌移植治療潛力的興趣不斷增加，其目的是將健康的菌群轉移到患者體內，重建患者的腸道菌群，以實現對疾病的治療作用。糞菌移植已被證明可以有效的治療艱難梭菌感染。然而，到目前為止，在心衰患者中還沒有進行過糞菌移植的研究，值得進行嘗試。
總結
儘管不斷開發了新的藥物和治療策略，心衰相關的死亡率和發病率仍然很高，它也是全球死亡的主要原因。近年來，越來越多的證據表明，腸道菌群組成和功能的變化，也就是腸道菌群失調，可能在心衰的發生中起著關鍵作用。
腸道血液供應豐富，占全身血液供應總量的40%。心衰相關的心輸出量減少，最早發生缺血缺氧，又最遲得到恢復的就是腸道，導致腸壁水腫和腸缺血，這又可能改變腸道結構、通透性和功能。這些變化將促進腸道細菌易位和內毒素血症，它們通過激活全身性炎症又可能加劇心衰的病理髮生，這又進一步加重腸道缺血，形成惡性循環。此外，腸道細菌代謝物，比如氧化三甲胺、短鏈脂肪酸或次級膽汁酸，也在心臟健康和疾病中發揮關鍵作用。
腸道菌群改變和功能紊亂可能是造成心衰的原因，同時心衰又會進一步破壞腸道功能。好腸配好心，心臟腸做主，腸道健康才是保障心臟健康的關鍵因素之一。
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