多囊卵巢綜合徵是一種常見的婦科內分泌疾病，影響大約5-20%的育齡婦女，主要表現為月經周期不規律、低排卵或無排卵、高雄激素血症和卵巢多囊性改變。本病的生化表現為促性腺激素分泌異常（比如促黃體生成素分泌增多，促黃體生成素與促卵泡激素比值增高）、睪酮水平升高、性激素結合球蛋白減少以及慢性低度炎症。多囊卵巢綜合徵通常與不孕症、心血管疾病、胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常、內臟肥胖和血管內皮功能障礙有關。大約50%的多囊卵巢綜合徵患者表現出不同程度的胰島素抵抗，這反過來又與其它內分泌疾病有關。因此，該綜合徵不僅是與女性生育相關的問題，而且是一種降低婦女生活質量的代謝性疾病。
近年來，越來越多的機構強調代謝異常和其它併發症應該納入到多囊卵巢綜合徵的診斷和治療中。多囊卵巢綜合徵的診斷、治療和研究範圍已經超出生殖相關領域，目前已涉及到代謝性疾病、心血管疾病、腫瘤等多個方面。在探討多囊卵巢綜合徵的發病機制時，系統地分析其代謝狀態的變化是非常重要的。現在越來越多的研究表明，腸道菌群紊亂與代謝性疾病的發生和發展密切相關。比如，肥胖和糖尿病患者的腸道菌群與健康對照者明顯不同。將肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠後，身體脂肪和胰島素抵抗顯著增加。因此，我們有理由懷疑腸道菌群和多囊卵巢綜合徵之間存在聯繫。
健康的腸道菌群通過能量運輸和物質交換為宿主提供營養；另外，腸道菌群與宿主在長期的共生共存過程中建立起一種微妙的平衡，使宿主擁有獲得性免疫並建立免疫屏障；腸道菌群還參與脂肪存儲、血管生成、神經系統和骨密度調節等，並參與藥物代謝。那麼，腸道菌群與多囊卵巢綜合徵之間存在著什麼樣的聯繫呢？
腸道菌群和多囊卵巢綜合徵之間的聯繫
多囊卵巢綜合徵是一種複雜的內分泌和代謝性疾病。一些多囊卵巢綜合徵相關基因被發現與碳水化合物代謝和類固醇合成途徑相關，這表明代謝因素與多囊卵巢綜合徵的病理髮生之間存在重要的相關性。腸道菌群參與多種代謝活動，與多囊卵巢綜合徵的發病機制和臨床表現密切相關。許多研究表明，多囊卵巢綜合徵動物模型和女性多囊卵巢綜合徵患者的腸道菌群組成發生了變化，出現了菌群失調。
- 在來曲唑誘導的多囊卵巢綜合徵小鼠模型中，腸道擬桿菌門和厚壁菌門中某些細菌的豐度發生顯著變化，小鼠的體重也隨之增加；在另一個類似的大鼠模型中也發現，具有促炎作用的普氏菌屬細菌增加，而具有有益作用的乳桿菌屬細菌減少；在產前雄激素暴露的模型中也發現了腸道菌群的明顯變化，與類固醇激素合成相關的細菌增加，而乳酸桿菌和阿克曼氏菌等減少。
- 人類研究也發現，多囊卵巢綜合徵患者的某些腸道菌群在門、科、屬水平上的豐度存在顯著差異。患者腸道中隸屬於擬桿菌屬、埃希氏菌屬和志賀氏菌屬的某些革蘭氏陰性細菌增多，革蘭氏陰性細菌可以產生LPS，誘導炎症、胰島素抵抗和肥胖；同時，一些參與維持腸道健康的有益細菌明顯減少，這些細菌的減少可能導致短鏈脂肪酸的產生發生改變，從而影響宿主的新陳代謝、腸道屏障完整性和免疫。多囊卵巢綜合徵患者的腸道菌群多樣性也明顯降低，這可能導致腸道功能的改變，從而導致代謝異常。
- 我國的研究團隊發現多囊卵巢綜合徵患者腸道普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）的豐度顯著升高，給無菌小鼠移植來自多囊卵巢綜合徵患者的糞便細菌或者直接給予普通擬桿菌後，小鼠會出現多囊卵巢綜合徵樣的表現，包括胰島素抵抗、卵巢多囊樣病變、激素異常、生育能力下降等。
其實腸道菌群紊亂到底是導致多囊卵巢綜合徵的原因，還是多囊卵巢綜合徵所導致的結果，還需要進一步的研究。我們認為這是一個惡性循環。如果腸道菌群被破壞，那麼更有可能發生多囊卵巢綜合徵，因為腸道菌群失衡會導致炎症和胰島素抵抗，而炎症會導致多囊卵巢綜合徵的發生；而多囊卵巢綜合徵中過多的雄激素又會導致腸道菌群的進一步惡化，使情況變得更糟。
總之，腸道菌群可能在多囊卵巢綜合徵的發生和發展中發揮重要作用，為臨床診斷和治療多囊卵巢綜合徵提供了新的策略。
腸道菌群失調導致多囊卵巢綜合徵的可能機制
1、腸道菌群可能通過影響能量吸收而加速多囊卵巢綜合徵的病程
腸道菌群在宿主的能量獲取中發揮重要作用。肥胖者的腸道菌群可以通過將不能被宿主利用的物質轉化為可吸收的物質，從而增加宿主的能量攝入。相同飲食的胖鼠比瘦鼠擁有更多的厚壁菌門細菌和更少的擬桿菌門細菌，這種腸道菌群分布能夠更好地吸收能量。無菌小鼠接受來自肥胖小鼠的腸道細菌後，能量攝入增加，表現出肥胖的表型。因此，腸道菌群、能量代謝和肥胖之間存在密切聯繫。
有超過一半的多囊卵巢綜合徵患者表現為超重或肥胖。此外，多囊卵巢綜合徵患者的腸道細菌物種豐富度和遺傳多樣性降低，這與肥胖表型密切相關。因此，腸道菌群可能對多囊卵巢綜合徵患者的肥胖和能量代謝有著特定的影響。腸道菌群紊亂可能通過影響能量吸收而加速多囊卵巢綜合徵的病程。
2、腸道菌群可能通過短鏈脂肪酸途徑影響多囊卵巢綜合徵的發生
腸道菌群可以代謝膳食纖維產生短鏈脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。短鏈脂肪酸可以與腸道、脂肪、骨骼肌、肝臟、免疫系統、神經系統等組織中表達的游離脂肪酸受體結合，抑制胃黏膜分泌促食慾激素。這些激素不僅能夠抑制促性腺激素釋放激素和性激素的分泌，還能阻止性激素的轉化，比如雌激素向雄激素的轉化。這些促食慾激素水平越低，雄激素水平越高。多囊卵巢綜合徵患者的促食慾激素水平要低於沒有多囊卵巢綜合徵的女性。
因此，腸道菌群紊亂引起的短鏈脂肪酸代謝異常可能與多囊卵巢綜合徵患者的胰島素抵抗和高雄激素血症有關。雄激素水平升高又會加重腸道菌群的異常，形成惡性循環。腸道菌群可能通過短鏈脂肪酸途徑影響多囊卵巢綜合徵的發生和發展。
3、腸道菌群可能通過LPS途徑影響多囊卵巢綜合徵的發生
細菌脂多糖（LPS）又稱為內毒素，是革蘭氏陰性細菌細胞壁的中獨特成分。一旦被吸收進入血液，LPS會通過LPS結合蛋白的傳遞與免疫細胞表面的特定受體結合，激活促炎症的信號通路，促進促炎症細胞因子的釋放，從而影響胰島素敏感性和導致胰島素抵抗。高脂飲食的小鼠會變得肥胖並出現胰島素抵抗的症狀，同時腸道菌群發生明顯變化，血液LPS水平也明顯升高。給正常飲食的小鼠皮下注射LPS也會導致肥胖和胰島素抵抗的發生。因此，腸道菌群可能通過LPS途徑影響宿主代謝，促進胰島素抵抗和肥胖。
胰島素抵抗是多囊卵巢綜合徵代謝異常的中心環節，促進多囊卵巢綜合徵患者的慢性炎症狀態。促炎因子長期低水平的釋放可以促進多囊卵巢綜合徵患者的高雄激素血症和肥胖；相反，多囊卵巢綜合徵患者的高雄激素水平又會增加炎症。與健康女性相比，多囊卵巢綜合徵患者的血清LPS結合蛋白水平顯著升高，這為LPS參與多囊卵巢綜合徵的發病提供了有力證據。
4、腸道菌群可能通過影響膽汁酸代謝來影響多囊卵巢綜合徵患者的脂質代謝和慢性炎症狀態
膽汁酸負責乳化脂肪，促進胃腸道對脂溶性物質的消化和吸收，而腸道細菌是膽汁酸轉化所必需的。腸道微生物可以調節膽汁酸代謝，參與膽汁酸的合成、代謝和再吸收。多囊卵巢綜合徵患者常出現脂代謝異常，其發生率高達50%。膽汁酸代謝是多囊卵巢綜合徵患者受腸道菌群影響的主要代謝途徑之一。
多囊卵巢綜合徵患者腸道中的普通擬桿菌明顯增加，進而影響宿主的膽汁酸甘氨脫氧膽酸和牛磺熊去氧膽酸的代謝，導致它們的水平顯著降低。補充這些膽汁酸可以誘導腸淋巴細胞分泌IL-22，進而改善多囊卵巢綜合徵的表型。此外，腸道菌群還可以通過膽汁酸介導的炎症反應影響胰島素敏感性。因此，腸道菌群可能通過影響膽汁酸代謝來影響多囊卵巢綜合徵患者的脂質代謝和慢性炎症狀態，從而導致其它內分泌紊亂。
5、腸道菌群紊亂可能通過增加腸漏導致多囊卵巢綜合徵的發生
正常情況下，腸道屏障能夠防止腸內的有害物質穿過腸粘膜進入血液，但是在氧化應激或炎症損傷等病理條件下，其結構和功能可能被破壞。炎症因素可以減少腸道緊密連接蛋白的表達，導致腸道通透性增加。
多囊卵巢綜合徵也被認為是一種慢性炎症性疾病，促炎因子的長期低水平釋放會導致腸道通透性的持續損傷，而這一病理過程與腸道菌群紊亂密切相關。多囊卵巢綜合徵的發病機制之一可能是由於肥胖和高糖高脂低纖維的飲食導致的腸道菌群失衡，從而破壞腸上皮細胞之間的緊密連接，增加腸道通透性，導致腸漏。結果導致本不該進入血液循環的LPS進入血液，激活免疫系統，引起慢性炎症，阻礙胰島素受體的功能，從而增加胰島素抵抗，導致雄激素水平升高和卵泡發育異常。
6、腸道菌群可能通過腸腦軸調節多囊卵巢綜合徵患者的情緒和免疫
腸腦軸是腸道與大腦之間的信息傳遞系統，通過免疫、神經內分泌和迷走神經途徑相互交流，腸道菌群在其中也發揮重要作用。在病理狀態下，腸道菌群異常可導致胃腸激素、細胞因子和神經遞質等的分泌異常，從而將異常的信息傳遞給大腦。經過大腦的分析和計算，指令又被傳遞到腸道和腸道微生物。
許多胃腸激素參與腸道和大腦的相互作用。多囊卵巢綜合徵患者的腸道菌群和胃腸激素分泌紊亂，以胰高血糖素樣肽1為例，胰高血糖素樣肽1水平下降，通過迷走神經影響胃腸道系統和中樞神經系統。胰高血糖素樣肽1在各種生理功能起著至關重要的作用，比如延緩胃排空時間、降低食慾、增強飽腹感、促進胰島β細胞的增殖和刺激胰島素分泌。
多囊卵巢綜合徵患者普遍存在抑鬱、社交恐懼、焦慮、攻擊性等心理問題，這種心理狀態也與異常的腸腦軸相關。腸嗜鉻細胞是一種特殊的腸道內分泌細胞，是神經遞質5-羥色胺的主要來源，約95%的身體5-羥色胺分布在腸道；同樣，超過50%的神經遞質多巴胺的合成也在腸道。腸道菌群失衡會導致5-羥色胺和多巴胺分泌的改變，從而影響大腦發育、壓力反應以及焦慮和抑鬱等情緒行為。多囊卵巢綜合徵小鼠的5-羥色胺和多巴胺水平都明顯低於正常小鼠。因此，多囊卵巢綜合徵患者所表現出的情緒障礙可能與腸腦軸的信息傳遞異常有關。
腸道菌群也可通過腸腦軸干擾宿主的免疫調節作用，全身70-80%的免疫細胞位於腸道。多囊卵巢綜合徵相關不孕症患者的外周血中輔助T細胞的比例（Th1/Th2）明顯高於對照組，而Th1和Th2細胞失衡會導致卵母細胞質量差和排卵障礙，從而導致多囊卵巢綜合徵患者低受孕率和流產的風險增加。腸道菌群與輔助T細胞之間的平衡既相互依賴又相互制約，腸道菌群失衡與Th1/Th2比例失衡顯著相關。
因此，腸道菌群可能通過腸腦軸調節多囊卵巢綜合徵患者的情緒和免疫。
多囊卵巢綜合徵的治療
多囊卵巢綜合徵的病因尚未明確，臨床表現多樣化，因此治療難度較大，主要是根據患者的年齡、需求和臨床表現等採取不同的治療措施，以緩解症狀、解決生育問題和提高生活質量等。目前的治療主要包括抗雄激素治療、胰島素增敏治療或促排卵治療；然而，這些治療方案仍有許多的不足。由於腸道菌群在多囊卵巢綜合徵以及許多臨床症狀的發生中都可能發揮作用，以腸道菌群為靶點的治療表現出巨大的潛力。
1、生活方式干預
生活方式干預應該成為多囊卵巢綜合徵治療的首選，側重於飲食、運動等方式，這些都可以影響腸道菌群的活動，從而調節宿主的代謝。
- 飲食的改變可以迅速改變腸道菌群的相對豐度和種類。多囊卵巢綜合徵患者必須嚴格控制飲食：高脂高糖的飲食會導致腸道菌群紊亂，增加腸道通透性、內毒素血症、高雄激素血症和排卵障礙；低升糖指數的食物可以使患者的排卵和月經周期更加規律，使代謝指標趨於正常。
- 運動可以改善多囊卵巢綜合徵患者的促卵泡激素、性激素結合球蛋白、總睪酮和雄激素水平，降低患者多毛症狀評分。運動也可以通過提高腸道菌群的多樣性而改善患者的代謝紊亂。建議患者以最大心率的60-80%進行有氧運動，每周至少4次，每次30分鐘以上。
2、益生菌
益生菌是攝入足夠數量能夠對宿主健康產生有益作用的活性微生物，目前常用的益生菌包括乳酸菌和雙歧桿菌。許多研究表明，益生菌可以將高脂飲食破壞的腸道菌群恢復到正常狀態，同時可以顯著改善脂肪肝小鼠的胰島素抵抗、增加飽腹感、減少脂肪積累和降低炎症。因此，益生菌可能也可以用於改善多囊卵巢綜合徵的代謝異常及其它症狀。
- 2017年，伊朗的一項隨機雙盲安慰劑對照試驗發現，補充益生菌12周可以顯著降低多囊卵巢綜合徵患者的BMI、降低血清胰島素和血脂水平。
- 2018年，伊朗同一團隊的另一項隨機雙盲安慰劑對照試驗發現，補充益生菌可以顯著增加多囊卵巢綜合徵患者血清性激素結合蛋白水平，降低血清總睪酮水平，降低患者的多毛症狀評分以及改善患者的慢性炎症狀態。
- 2018年的一項薈萃分析顯示，益生菌可以降低多囊卵巢綜合徵患者的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平，增加高密度脂蛋白膽固醇水平，從而降低患者的心血管疾病風險。
- 2019年，海南大學和內蒙古農業大學的研究人員發現，益生菌乳雙歧桿菌可以通過腸腦軸調節多囊卵巢綜合徵患者性激素的分泌。
3、益生元
益生元是可以選擇性的刺激腸道有益細菌的生長而促進宿主健康的一種不可消化的膳食成分，簡單地說，就是益生菌的食物。益生元對不同的代謝性疾病都表現出有益作用，包括增加腸道有益細菌的數量、降低食慾、改善胰島素抵抗等。
許多研究開始探討益生元對多囊卵巢綜合徵的治療作用。一項動物研究發現，補充益生元菊粉21天可以通過調節腸道菌群而改善多囊卵巢綜合徵小鼠的代謝和炎症狀態，比如體重和睪酮水平顯著降低、炎症因子的水平顯著降低、卵巢多囊化狀態得到改善。
4、糞菌移植
糞菌移植是將健康捐贈者的糞便移植到患者的腸道中，重建患者的腸道菌群而達到治療疾病的目的。糞菌移植對於治療艱難梭菌感染十分有效，有效率超過90%，且很少有副作用。糞菌移植也被用於治療炎症性腸病、慢性便秘和一些非消化道疾病，比如代謝綜合徵。
目前還沒有糞菌移植用於婦科疾病的臨床報告，而一項在大鼠模型中進行的研究發現，糞菌移植可以顯著改善多囊卵巢綜合徵大鼠的症狀，包括雄激素水平降低、雌二醇和雌酮水平顯著升高，卵巢功能恢復正常。糞菌移植可能成為未來治療多囊卵巢綜合徵的一種重要的新方法。
總結
多囊卵巢綜合徵是一種內分泌和代謝綜合徵，病因複雜，發病機制尚不明確。近年來，隨著腸道菌群與代謝性疾病的相關性成為研究熱點，也為多囊卵巢綜合徵的病因和病理機制提供了新的思路。總的來說：
- 腸道菌群可能是多囊卵巢綜合徵發生髮展的潛在致病因素。腸道菌群紊亂會導致多囊卵巢綜合徵的發生，而多囊卵巢綜合徵患者的胰島素抵抗、性激素紊亂和肥胖又可能進一步影響患者的腸道菌群多樣性和組成，形成惡性循環。
- 腸道菌群可能通過影響能量吸收、短鏈脂肪酸、脂多糖、膽汁酸代謝、腸道通透性和腸腦軸導致胰島素抵抗、高雄激素血症、慢性炎症和代謝綜合症病並促進多囊卵巢綜合徵的發生。
- 隨著對腸道菌群在多囊卵巢綜合徵中的作用有了更好的理解，以腸道菌群為靶點的干預措施，比如生活方式干預、益生菌、益生元和糞菌移植等，可能成為未來的治療新方案。
- 最後，我想說，重新平衡腸道菌群是逆轉多囊卵巢綜合徵的重要一步。患者可以考慮從以下三個方面出發：第一，去除那些破壞腸道菌群的食物和藥物，高脂高糖高度加工的食品應該儘量避免，抗生素和非甾體類消炎藥等能不用就不用；第二，重新引入腸道中減少的那些有益微生物，重建腸道菌群平衡，可以補充一些高質量的益生菌和適當吃一些發酵食品；第三，就是好好餵養這些有益細菌了，我們補充的益生菌算是在腸道「花園」里播下的「種子」，它們需要「肥料」才能生長，益生元就是最好的「肥料」，我們可以多補充一些富含膳食纖維的食物來幫助益生菌的生長。
參考文獻：
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Yurtdas, G. and Y. Akdevelioglu (2019). "A New Approach to Polycystic Ovary Syndrome: The Gut Microbiota." J Am Coll Nutr: 1-12.
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