慢性腎病是一個全球性的健康問題，因為它是包括肥胖和2型糖尿病在內的代謝性疾病最常見的併發症之一。慢性腎病患者還會出現其它共病，比如高血壓、高脂血症、肝臟和心血管疾病、胃腸道問題以及認知能力退化。由於慢性腎病無明顯症狀，難以識別，故被認為是一種「沉默的殺手」，診斷較晚，預後較差。慢性腎病在臨床上定義為腎功能持續喪失，表現為腎小球濾過率< 60 ml/min或出現蛋白尿持續3個月或以上。慢性腎病的特徵是腎功能逐漸喪失，腎臟結構發生不可逆改變，它的進程可導致心血管併發症並最終導致死亡。
目前的治療包括減少併發症或使用替代療法，比如腹膜透析、血液透析和器官移植，但是由於其較高的治療費用，給家庭和社會帶來了極其嚴重的經濟負擔。我們急需尋找一些新的替代療法，以減輕或延緩其進展。尿毒素是慢性腎病期間作為食物代謝的產物或由於腎功能喪失而過度產生的，它們對腎臟和其它器官產生了嚴重的負面影響，因而受到廣泛關注。腸道菌群在一些尿毒素的產生中也發揮重要作用。慢性腎病患者由於尿毒素的環境以及治療和飲食干預，腸道菌群嚴重失調，這又會增加尿毒素的產生，進一步惡化腎臟健康。今天，我們就來一起看看腸道菌群與腎臟健康之間的那些被我們忽視的故事。
腸道細菌與尿毒素
慢性腎病中毒性物質的積累是很常見的，它們是終末期腎病中眾多症狀和臨床併發症的原因。尿素是腎臟中的主要廢物，在慢性患者的血漿中尿素含量顯著增加。尿毒素就是指腎衰竭患者體液中濃度明顯升高並具有毒性作用的物質。這些物質在體內濃度上升，可引起腎衰竭患者尿毒症症狀和多系統功能紊亂。大約有90種不同的毒性物質是由於腎臟功能下降或腸上皮尿素濃度增加引起的。人們嘗試各種努力以減少它們的產生或增加從人體的排出，然而，由於大多數都與血漿蛋白共價結合，很難清除，腹膜透析或血液透析也只能部分排出它們。
慢性腎病患者的血液尿素濃度高，可以增加腸道通透性，形成一個誘導那些表達尿素酶和尿酸酶的細菌定植的毒性環境，通過轉化為氨來降低尿素濃度；然而，氨會增加腸道pH值，從而促進了引起菌群失調的腸道病原菌的增加，增加尿毒素的產生。腸道菌群產生的尿毒素主要有對甲酚、硫酸對甲酚、葡萄糖苷酸對甲酚、硫酸吲哚酚、吲哚-3-乙酸、氧化三甲胺和草酸。
硫酸對甲酚主要在腸道內產生，腸道厭氧細菌將食物中的苯丙氨酸和酪氨酸轉變為對甲酚，大部分對甲酚經腸道黏膜吸收，在腸道上皮細胞磺基轉移酶的作用下轉化為硫酸對甲酚，小部分對甲酚在肝臟內轉化為葡萄糖苷酸對甲酚。這些物質通常通過腎小管分泌隨尿液排出。然而，慢性腎病患者的腎功能下降，導致硫酸對甲酚的排出顯著減少，從而在血液中積累，這會增加心血管疾病的風險。硫酸對甲酚可以增加活性氧的產生，激活NADPH氧化酶，增加caspase-3活性，導致腎小管上皮細胞凋亡增加，加速腎衰竭的進展速度；硫酸對甲酚也可以通過降低具有抗衰老作用的Klotho基因的表達，導致細胞過早衰老，加重腎組織損傷；硫酸對甲酚還可以抑制細胞內超氧化物歧化酶的表達，使腎臟的抗氧化能力下降，促進腎功能減退。
硫酸吲哚酚和吲哚-3-乙酸是由表達色氨酸酶的腸道細菌產生的小分子，這些腸道細菌能夠將色氨酸代謝為吲哚，吲哚在腸道內可代謝為吲哚-3-乙酸，在肝臟內可轉化為硫酸吲哚酚。硫酸吲哚酚和吲哚-3-乙酸是芳基烴類受體激活的主要靶點，可激活炎症級聯反應，增加白介素黏附分子的表達。在腸道中，硫酸吲哚酚可增加腸道通透性，它還參與自由基的產生。硫酸吲哚酚或吲哚-3-乙酸的增加也與動脈粥樣硬化的發生有關，會增加心血管疾病的發生風險。在慢性腎病患者的心臟中，硫酸吲哚酚會增加活性氧的產生，導致促炎症和促纖維化細胞因子的釋放，從而導致纖維化的發生。
氧化三甲胺可以從日常飲食中攝入，也可由食物中的膽鹼、磷脂醯膽鹼、左旋肉鹼和卵磷脂通過腸道微生物代謝合成。它們首先在腸道細菌的作用下產生三甲胺；然後，三甲胺在肝臟中被黃素單氧化酶氧化產生氧化三甲胺。高水平的氧化三甲胺參與心血管損傷，引發動脈粥樣硬化綜合徵，這可能增加終末期腎病患者的心血管疾病和死亡風險。
草酸是肝臟中胺基酸和抗壞血酸分解代謝的最終產物，它也可以從飲食中獲得。在慢性腎病患者中可觀察到血漿草酸濃度顯著升高。腎臟中草酸的沉積可導致炎症和纖維化及進行性腎衰竭；此外，高草酸濃度還與動脈粥樣硬化、心血管疾病、關節損傷和腎結石形成有關。
慢性腎病和腸道菌群
慢性腎病患者由於腎小球濾過率的降低導致許多有毒物質的產生和積累。在慢性腎病患者的腹膜透析液中至少發現有90種不同的毒性分子，這些毒性分子的存在可造成腸道毒性環境。那麼，這種毒性環境會改變腸道菌群嗎？當然，不同病因的終末期腎病患者的腸道菌群發生了變化，其主要變化發生在假單胞菌科。慢性腎病患者致病性腸道細菌的定植增加，這些細菌通常表達尿素酶、色氨酸酶以及轉化芳香族胺基酸的酶，產生對甲酚或吲哚，它們是尿毒素硫酸對甲酚或硫酸吲哚酚的前體。這些分子會加重慢性腎病患者的病情。
終末期腎病期間尿素的增加是否改變或增加能夠表達尿酸酶和尿素酶的腸道細菌的數量呢？以及它們的表達是否對腎臟造成更大的損害呢？研究人員比較分析了不同病因的終末期腎病患者的腸道菌群，結果發現，終末期腎病患者中發現的19個顯著增加的細菌科中有12個具有尿素酶活性（交替單胞菌科、纖維素單胞菌科、梭菌科、皮桿菌科、腸桿菌科、鹽單胞菌科、甲基球菌科、微球菌科、莫拉菌科、多囊粘菌科、假單胞菌科和黃單胞菌科），至少5個與尿酸酶活性有關（纖維素單胞菌科、皮桿菌科、微球菌科、多囊粘菌科和黃單胞菌科），3個具有色氨酸酶活性（梭菌科、腸桿菌科和疣微菌科），以及2個具有對甲酚產生相關酶活性（梭菌科和腸桿菌科）；有趣的是，研究也觀察到終末期腎病患者中乳酸桿菌科和普氏菌科細菌數量減少，這些細菌表達參與疾病保護過程的丁酸激酶基因。所以，終末期腎病導致腸道尿素濃度發生重要變化，這些變化可能導致腸道中利用尿素作為能量來源的細菌的生長，這些細菌水解尿素增加氨的產生，這又會增加腸道pH值，使得一些原本不適宜生存的有害細菌繁殖起來，引起管腔性腸炎和增加腸道通透性，這又會增加尿毒素的吸收。結果就是，腎臟功能進一步惡化。
腸道細菌在尿毒素硫酸吲哚酚的產生中也起著中心作用。比如，多形擬桿菌（B. thetaiotaomicron）具有色氨酸酶活性，能夠將色氨酸轉化為吲哚，吲哚在肝臟內可轉化為硫酸吲哚酚。與定植正常的多形擬桿菌相比，給無菌小鼠定植一種色氨酸酶基因缺失的突變的多形擬桿菌不能檢測到血清或尿液中硫酸吲哚酚的產生。那麼，環境干預（比如飲食變化）是否可以改變腸道產吲哚細菌的豐度呢？研究人員給無菌小鼠定植了多種不同的腸道細菌，其中包括產吲哚的多形擬桿菌和不產吲哚的糞擬桿菌（B. caccae）。首先，小鼠被餵以正常的食物，然後改為富含低聚果糖的食物，這種食物優先促進糞擬桿菌的生長而抑制多形擬桿菌的生長。不出所料，細菌群落髮生了變化，尿液中硫酸吲哚酚的水平也顯著下降。這些結果都表明，腸道菌群的存在在尿毒素的產生中起著至關重要的作用，通過調整飲食可以改變尿毒素的水平。
慢性腎病也可以增加產對甲酚的細菌的增殖，而一些產丁酸的細菌明顯減少了，這與促炎症的環境有關。因此，慢性腎病狀態可能通過兩種方式影響腸道菌群：增加尿毒素的積累和炎症，促進腎臟保護性分子的減少。
氧化三甲胺是心血管疾病的風險因素，也是導致腸道炎症、動脈粥樣硬化和腎纖維化的常見原因，它還會增加慢性腎病的死亡風險。慢性腎病患者中氧化三甲胺的水平明顯升高。慢性腎病患者中來自γ-變形菌綱的機會致病菌比例增加，而羅斯氏菌屬、糞球菌屬和瘤胃球菌科的一些有益細菌減少；此外慢性腎病患者中一些參與膽鹼、甜菜鹼、左旋肉鹼和三甲胺代謝的一些微生物基因發生了變化，這些基因參與氧化三甲胺的生物合成。當把慢性腎病患者的腸道細菌轉移到無菌小鼠後，這些小鼠也會表現出血漿氧化三甲胺的水平升高。因此，慢性腎病患者腸道菌群的改變可能導致腸道內氧化三甲胺的過量產生，從而導致慢性腎病患者中多種併發症的發生。
腸道菌群對尿毒素的積累到底有多重要呢？研究人員在無菌小鼠和正常擁有腸道菌群的小鼠中誘導了腎衰竭，然後檢測了它們的血漿、糞便和尿液中的代謝物。腎衰竭的無菌小鼠血漿代謝物發生了顯著變化。在檢測到的183種物質中，腎衰竭的無菌小鼠血漿中11種物質的水平顯著低於擁有正常菌群的腎衰竭小鼠。這11種物質被認為是微生物來源的尿毒素，其中包括硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚和氧化三甲胺。這些物質根據其來源可以分為三類：第一類是完全來自於腸道微生物，第二類是來自於宿主和腸道微生物，第三類是來自於腸道微生物和飲食。此外，腎衰竭的無菌小鼠中短鏈脂肪酸也消失了，腸道尿素和胺基酸利用率降低，而且表現出更嚴重的腎功能損傷。腸道微生物來源的短鏈脂肪酸以及高效的胺基酸利用率可能具有腎臟保護作用，這些因素的缺失可能會加重腎衰竭無菌小鼠的腎臟損害。因此，腸道微生物對於有害的尿毒素的產生有重要貢獻，但是，沒有腸道微生物的存在又會對慢性腎病的進程產生有害影響。
總之，各種研究表明腸道菌群在慢性腎病中的重要性，比如：腸道菌群在一些尿毒素的產生中至關重要；腸道菌群的缺失又會加重慢性腎病的預後。腸道菌群失調在終末期腎病中也有重要的作用，尿素的過量產生促進了正常菌群的失衡，導致致病性細菌的增加，而保護性細菌減少，從而導致一個炎症性環境，促進慢性腎病的進程。
結論
慢性腎病是一種多因素的疾病，與其它一些併發症相關，使其治療變得非常複雜，主要是通過一些輔助治療，避免腎功能的進一步喪失。
腸道菌群是健康與疾病的重要貢獻者，因為它們通過幫助消化吸收增加能量來源，並為宿主提供礦物質、蛋白質和一些輔助因子。在慢性腎病中，腸道菌群失調增加了尿毒素的產生。因為腎臟功能障礙增加了尿素濃度，導致腸道菌群的改變，這些變化導致一些具有抗炎症作用和保護性作用的細菌減少，而促進一些代謝尿素及其衍生物的細菌生長，但這同時又會促進尿毒素的產生，包括硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚和氧化三甲胺。這些尿毒素激活多個細胞過程，誘導氧化環境、炎症、纖維化發生和細胞凋亡，導致多器官功能衰竭。
腸道菌群為降低慢性腎病患者尿毒素的水平和減少損傷提供了新的靶點。通過益生菌、益生元或飲食干預調節腸道菌群，來增加尿素的代謝，減少尿毒素的產生，或許可以幫助改善慢性腎病患者的生活質量，預防更多的併發症和延長患者的壽命。
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