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自1953 年Robert Bruce Merrifield 合成第一個具有生物活性的多肽起，多肽類藥物的研究發展迅猛。多肽一般是指少於100 個胺基酸通過肽鍵連接而成的化合物，其相對分子質量低於10 000。通過化學合成、基因重組或從動植物中提取的具有特定治療作用的肽，是多肽在醫藥領域的具體應用。
多肽藥物關鍵里程碑
相對於一般的小分子化藥，多肽藥物具有更高的活性和更強的選擇性，在治療複雜疾病方面優勢明顯，且由於多肽本身是胺基酸組成的化合物，其代謝產物為胺基酸，對人體一般沒有副作用或副作用很小；相對於蛋白質藥物，多肽具有穩定性相對較好、純度高、生產成本低、免疫原性較低或無免疫原性等優勢，質量控制水平也能接近於傳統的小分子化藥；在藥物研發階段，還能通過化學修飾改進藥物候選物的親和力、溶解性、藥代動力學性質、毒性等。總之，多肽藥物很好的綜合了小分子化藥和蛋白質藥物的優點。因此，許多醫藥企業加大了多肽藥物的研發力度。
目前，全球獲批的多肽類藥物約180種。根據肽研社統計，2021 年全球多肽藥物（包含胰島素）TOP32 銷售額為505.3 億美元，格拉替雷、利拉魯肽等多個重磅多肽藥物的專利保護期陸續到期，推動全球多肽仿製藥增長。根據沙利文預測，全球非胰島素類的多肽藥物市場規模有望從2020 年的357 億美元升至2025年的622 億美元，五年CAGR 達到12%。
2016-2025 年全球多肽藥物市場銷售額及預測
為了窺見該領域未來一段時間內的發展動態，我們對目前處於III期臨床的多肽藥物進行匯總：
– 全球多肽III期臨床藥物匯總 –
- 在研究靶點上，根據研究數量，依次是GLP-1R、insulin、gp100、HER2、NTCP、GLP-1、GLP-2、TYR、WT1、CaN；
- 在適應症上，主要集中在癌症、II型糖尿病、肥胖、乾眼病、心力衰竭、皮膚潰瘍、手術、I型糖尿病、新冠；
- 在研究企業上，根據布局藥物數量，主要集中在Novo Nordisk、Eli Lilly、IO Biotech、Polyphor、Takeda、OncoTherapy Science、Novartis、Shionogi、Roche。
– 重點藥物介紹 –
1、諾和諾德：cagrilintide+semaglutide
Cagrilintide是一種人胰淀素類似物，同源性84%，半衰期180小時，每周1次皮下注射。Semaglutide （司美格魯肽）是一款長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，以葡萄糖濃度依賴性機制促胰島素分泌並抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，並且低血糖風險較低。在一項隨機、雙盲、單中心I期臨床研究中，納入96名BMI 28-39.9 kg/m2的健康成人受試者，隨機接受不同劑量cagrilintide+司美格魯肽2.4mg OW及安慰劑+司美格魯肽2.4mg OW，結果顯示cagrilintide與司美格魯肽聯合治療安全性和耐受性良好，最大體重降幅17.1%。
2、禮來/信達：mazdutide
Mazdutide（IBI362）是由禮來和信達生物共同推進的一款胃泌酸調節素創新化合物（OXM3），在同類產品中具有最優潛力。作為一種與哺乳動物胃泌酸調節素類似的長效合成肽，mazdutide利用脂肪醯基側鏈延長作用時間，允許每周給藥一次。Mazdutide 通過結合和激活介導GLP-1R和GCGR，改善葡萄糖耐量並減輕體重；同時，還可能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應。2022年10月，公司發表了在中國超重或肥胖受試者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究的高劑量隊列結果，顯示Mazdutide滴定至10 mg和9 mg耐受性良好，無受試者因不良事件退出研究；未發生嚴重不良事件和重度不良事件；最常報告的治療期不良事件為胃腸道不良事件，絕大部分為輕度。
3、鹽野義/OncoTherapy：asudemotide
Asudemotide （S-588410）是一種含有五種人類白細胞抗原(HLA)-A*24:02-限制性表位肽的癌症肽苗，這些表位肽來源於五種癌症睪丸抗原(DEPDC1, MPHOSPH1, URLC10, CDCA1和KOC1)，用於化療治療，臨床穩定的晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。在一項開放標籤的國際2期試驗中，招募了已完成≥4個周期一線含鉑化療且無疾病進展的UC患者。主要終點是12周時對≥1種多肽的細胞毒性t淋巴細胞(CTL)誘導率。結果顯示，S-588410組的CTL誘導率為93.3%(p < 0.0001)；S-588410組抗腫瘤有效率為8.9%，觀察組為0%;中位無進展生存期為18.1周，觀察組為12.5周；中位總生存期為71.0周，觀察組為99.0周。93.3% (n = 42/45)的參與者報告了最常見的治療發生不良事件是注射部位反應。說明S-588410在接受一線鉑基化療的晚期或轉移性UC患者中，表現出較高的CTL誘導率、可接受的安全性和適度的臨床反應。
4、輝瑞/ VectivBio ：apraglutide
Apraglutide是新一代長效、強效、人工合成GLP-2類似物，正在開發用於治療短腸綜合徵（SBS），SBS是由功能性小腸缺失導致的吸收不良性疾病，通常發生於慢性炎症性腸病（IBD）或急性事件（例如創傷、腸繫膜梗塞、減肥手術或先天性異常）導致的廣泛腸切除之後，部分最初診斷為腸功能不全的患者可由於進行性食物、液體吸收惡化最終導致SBS伴有慢性腸功能衰竭（SBS-IF）的發生。SBS-IF是存在顯著醫療需求缺口的器官衰竭性疾病，患者需要藉助腸外營養支持（PS）才能生存，程度最嚴重者每天接受PS的時間長達10-15個小時。Apraglutide旨在使患者通過增加腸道對液體、能量和營養的吸收來最大程度地減少PS負擔。在2022 ASPEN上，公司公布了apraglutide治療腎功能受損的SBS-IF患者的臨床數據。結果顯示，單次5mg劑量的apraglutide在健康受試者和嚴重腎病患者中的耐受性良好；與健康受試者相比，嚴重腎功能不全患者沒有過度暴露apraglutide，無需進行劑量調整。
5、SELLAS /思路迪：galinpepimut-S
Galinpepimut-S （3D189）是一種靶向WT1（Wilms腫瘤蛋白）的的腫瘤治療型疫苗，能夠誘導的免疫應答具有識別和殺傷癌細胞的潛力，並能產生免疫記憶反應，可以清除體內殘存的腫瘤細胞及加強機體對腫瘤細胞的免疫監察作用，有望在已經取得完全緩解或低腫瘤負荷的患者中延遲或阻止患者的疾病復發。2020年12月8日，思路迪醫藥從SELLAS Group獲得galinpepimut-S在大中華區所有適應症的獨家開發、生產及商業化權利。2022年4月，3D189已獲得NMPA簽發的藥物臨床試驗批准通知書，用於開展評估該藥品在血液腫瘤患者中的安全性和免疫原性的I期臨床研究。